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文 /《美业观察》徐佳 发自深圳
1820年，德国一个小镇的医生Justinus Kerner对肉毒素中毒症状做了详细的描述。根据毒素来源，他称之为“香肠毒素”。令人敬佩的是，通过在动物和他自己身上做实验，他发现这种毒素能够在不影响感官和精神功能的情况下，阻断躯干和自主运动功能。而且发现这种毒素在厌氧条件下生成，如果大量摄入是可以很快致命的。 于是他预言：这种毒素虽然致命，但一定会被人类用来作为治疗疾病的药物。因为这句话，这个德国人眼中的浪漫诗集作者，被历史认为是现代肉毒素治疗的先驱者。 75年后，也就是1895年，比利时有一个34人出席的葬礼，所有人都吃了一种没有充分腌制的火腿，结果统统被撂倒了：都出现了类似肉毒中毒的麻痹症状。 细菌学教授Émile van Ermengem从剩余的火腿上分离并培养出了肉毒杆菌，而且描述了这种细菌所产生毒素的性状。 很快，历史进入了把欧洲打得一塌糊涂的第一次世界大战，美国也是参战国。当时美国食品企业因为战争和工业发展大量生产肉类罐头，同时肉毒素中毒的事件开始层出不穷，一时成为市民恐慌、政府关注的公共卫生问题。1920年，一名瑞士裔美国兽医科学家Karl Friedrich Meyer发现了加热可以灭活肉毒素，从而挽救了站在悬崖边缘的美国罐头食品工业。
时间进入到1928年，加州大学旧金山分校的Hermann Sommer博士的团队纯化了肉毒素。A型肉毒素被以稳定的酸沉淀形式最先从肉毒杆菌中提炼出来。 Hermann Sommer和上面的Karl Friedrich Meyer是朋友，而且共同研究过传染病及公共卫生问题。 第二次世界大战期间，美国陆军化学部队（U.S. Army Chemical Corps）开始在马里兰州研究肉毒素的武器化。肉毒素由“饮食杀手”走向战场。 在化学部队的Carl Lamanna 和 James Duff发现了将肉毒素浓缩并结晶的技术。而Edward J. Schantz利用这一技术制作了可供临床使用的肉毒素制剂。但是大多数制剂被提供给科研机构和高校的实验室。 1949年，英国剑桥大学的Arnold Burgen博士团队发现了肉毒素作用机理： 肌肉运动离不开神经末梢释放乙酰胆碱 而肉毒素阻断神经末梢乙酰胆碱的释放，从而导致运动神经与自主神经瘫痪，麻痹胆碱能支配区肌肉和骨骼肌。
肉毒素最开始并不是应用在面部以及腿部，而是眼部。当时专注治疗斜视（“斗鸡眼”）的眼科医生已经可以利用肌动电流图（electromyogram）来找到具体是哪一块肌肉导致了斜视。 因为传统治疗斜视的眼科手术风险高而且需要多次重复，眼科医生们一直在尝试运用注射的方式进行治疗，他们先后尝试了：各种麻醉剂、酒精、各种酶、各种拮抗剂，最后还用上了蛇毒，但效果都不理想。 利用EMG指导的眼科注射，注意医生手中特制的注射器和患者额头上的电极 最后，受到约翰霍普金斯大学Daniel Drachman用肉毒素给鸡注射的实验结果启发， Alan B Scott博士和他的同事将A型肉毒素注射到猴子身上，取得了惊人的效果：只需要几皮克（10 -12克）的肉毒素就能够不扩散地麻痹目标肌肉，而且持续时间长，没有其他副作用。
随后Scott团队用全力投入A型肉毒素制剂的研发，他们解决了把肉毒素做成可以药用的制剂需要解决的一系列技术问题：冻干、白蛋白缓冲溶液的配制、消毒、确认效价和安全性，现在肉毒素的制备工艺虽然有很大的改进，但也基本是这个流程。
Scott博士在1977年为一位斜视病人进行了第一例肉毒素注射，从而被认定为在人体进行肉毒素治疗的第一人。随后Scott博士培训了上百位眼科医生利用肌动电流图进行注射治疗，他把他发明的A型肉毒素称之为Oculinum（意思是“眼睛定位器”）。
各种斜视类型 在1978年，Scott注册了和药物同名的Oculinum公司来生产和销售这个药物。1982年，Scott博士和小部分医生已经开始用A型肉毒素对这些疾病进行小范围治疗。此后，他还进行了第一例斜颈的治疗。
但当时，还有很多医生难以接受肉毒素分子的稳定性和特异性，他们不相信把食用后会致命的毒素注射到特定的肌肉会是安全的。 新的理念和工具总是需要时间才能被大多数人接受，这一点在人类历史反复出现，不管被接受的是药物、相对论还是纯电动汽车。 肉毒素是毒还是药很大程度上是由剂量决定的。在治疗时一般都只需要非常小的剂量，因而大多数医学专家都认为是安全的。肉毒素是人类已知最强的毒素，但很快人类会发现这也是最有药用价值的毒素。 渐渐地，在一些特殊病人群里流传开了“A型肉毒素能够治疗不治之症”的传闻。之前无法治疗的运动功能障碍，比如导致功能性失明的眼睑痉挛在美国各地都慢慢开始出现成功治愈的例子。而斜颈病人也发现，尽管震颤无法解决，他们的疼痛能够被肉毒素注射极大地缓解，运动能力也得到了加强。 病人的需求和呼声推动了更多的神经科医生、整形科医生或康复科医生开始了小心翼翼的尝试。他们慢慢尝试用肉毒素治疗中风后肌肉痉挛、肌张力失常、和斜颈相关的肌肉挛缩，对待肉毒素的眼光也开始从不信任变得比较理性。 1989年，FDA正式批准在美国市场用Oculinum治疗斜视和眼睑痉挛。 两年后，1991年，美国Allergan(艾尔建)公司以约900万美元收购Oculinum公司，并将其重新命名为Botox（保妥适）销售。
在当时，艾尔建还是一个眼科产品公司，主打产品是隐形眼镜清洁剂和处方眼药水，每年销售额只有区区500万美元。艾尔建一开始也只把Botox当作一个很小的特定人群能够使用的药物。但实际上，1991年底，艾尔建就从Botox这一个药的销售上获得了1300万美元的收入。这也间接说明，大量医生们用Botox可不仅仅是在FDA批准的项目上。 未完待续，明天请见（下）。 编辑：徐佳本文作者 |
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