课件及练习

唐氏综合征的产前筛查

孙振高  山东中医药大学附属医院生殖与遗传中心，副主任医师，副教授

 

唐氏综合征又称为先天愚型综合征。是由21号染色体三体引起的先天畸形，也是智力低下最常见的遗传性病因，占整个新生儿染色体病的90%。在美国，其发病率为9.2‰。在我国，DS占新生儿的1‰左右，按每年2千万新生儿出生计算，约2.5万个DS患儿出生。患者存活时间长，且无生活自理能力或生活自理能力差，目前也无有效的治疗手段。因此，对国家、社会、家庭造成了巨大的负担。染色体核型分析是对DS作出诊断的唯一依据，但就目前所施行的染色体核型分析的取材方法基本上都是有创性的，具有一定风险，在没有比较充分的依据时，孕妇及其亲属不易接受；另外，只能对有指征的孕妇建议作诊断性羊水穿刺，不适宜于普遍开展。因此，不少国家相继成立了筛查机构，对孕中期（14～21周）妇女进行普遍筛查。

一、筛查对象

先天愚型痴呆儿的出生率在世界各国统计其自然发生约为1.3‰，母亲在35～39岁时为0.4%。40～44岁时为1.2%,45岁以上为4%。由于先天愚型发生率常随着孕妇年龄的递增而升高，因此往往造成错误的观念认为只有高龄（34岁以上）孕妇才会产下先天愚型痴呆儿，其实不然，根据各国统计显示，只有20%的先天愚型痴呆儿是由34岁以上的孕妇所生下，而另外80%的先天愚型痴呆儿却是由一般年轻孕妇所生。可见只要是孕妇不论年龄高或低，都有可能怀上先天愚型痴呆儿，只是机率不同而已。

唐氏综合征产前诊断适应范围：

（一）35岁以上的孕妇  妇女年龄在35岁以上，卵子容易老化或染色体发生畸变，所以胎儿患先天性畸形或先天愚型的可能性比35岁以下的妇女高好几倍，甚至几十倍。另外，男性年龄超过55岁，由于精子的老化或染色体畸变，胎儿也可能发生先天畸形或先天愚型。

（二）已生过先天性痴呆儿的孕妇  先天性痴呆一般是染色体异常所致，如果第一个孩子染色体异常，生第2个孩子有10%的可能性仍是染色体异常。

（三）有习惯性流产史、早产、死胎、死产的孕妇  发生习惯性流产、早产、死胎、死产的孕妇，其胎儿均可能有染色体异常。这是由于夫妻一方或双方细胞核染色体异常，遗传给胎儿，而染色体畸变的胎儿有90%会发生流产、早产、死胎。

（四）已生过代谢病儿的孕妇  生过患代谢性疾病，如苯丙酮尿症、白化病等患儿的孕妇，如再次怀孕，生同样病儿的几率约为25%。

（五）家庭中有伴性遗传病史的孕妇。

（六）妊娠前3个月用过致畸药物的产妇  妊娠早期，如果孕妇长时间、大剂量服用可的松、已烯雌酚等激素类药或其他药物，如苯海拉明、扑尔敏等，大约有20%的胎儿可发生畸形，做产前诊断是优生的一个必要措施。

（七）妊娠前3个月内有病毒感染史的孕妇  如风疹、流感、带状疱疹等病毒感染时，可传染给胎儿，使胎儿发生先天性心脏病、耳聋、白内障、肝脾肿大、唇裂等。有关研究资料表明，痴呆儿中有20%是妊娠期间发生了病毒感染所致。因此，有这种情况的孕妇也应做产前诊断。

（八）任何关注胎儿健康的孕妇  唐氏综合征是高发性（发病率约为1/800），偶发性（任何孕妇均有可能生出唐氏综合征婴儿）疾病，无法事先预防。有条件的关注胎儿健康的孕妇应在怀孕早中期进行唐氏综合征筛查。

二、取材

在妊娠的15～21周时抽取母体静脉血，留置血清。由于三项指标的评定均以孕周为基础，且孕周相差两周将导致三项指标评估的危险率相差近10%，因此孕周的准确与否至关重要。孕周一般根据末次月经推算或超声的双顶径（BPD）确定。

三、测试原理

（一）甲胎蛋白(AFP) AFP是胎儿血清中最常见的球蛋白，其结构和功能类似于白蛋白。早孕期由卵黄囊产生，晚孕期胎儿肝脏大量产生。胎儿上皮完整时，少量的AFP从胎儿泌尿道排入羊水中。非孕妇的血清中可以发现很少量的AFP。孕妇血清中的AFP在早、中孕期逐渐增加，大约在孕28～32周时达到相对稳定期。当胎儿出现开放性神经管缺陷或腹壁缺陷时，羊水和母体血清中的AFP显著升高。

（二）游离雌三醇(uE3) 雌三醇是由经胎儿肾上腺和肝脏最后由胎盘合成的一种甾体类激素。它以游离形式直接由胎盘分泌进入母体循环。在母体肝脏内很快地以硫酸盐和葡萄糖苷酸雌三醇的形式代谢。母体血清中uE3水平随着孕周的增长而增加。唐氏综合征胎儿的母体血清uE3偏低，推测可能与胎儿生长迟缓有关。

（三）绒毛膜促性腺激素(hCG) hCG是由α和β二聚体的糖蛋白组成。α亚单位为垂体前叶激素所共有。β亚单位是hCG所特异的。完整的hCG全部是由胎盘绒毛膜的合体滋养层产生。现认为是由滋养层过渡型细胞和合体细胞产生的。在妊娠的前8周增加很快，以维持妊娠。在大约8周以后，hCG逐渐下降，直到大约20周达到相对稳定。孕妇血清中的hCG主要以完整形式存在，游离β-hCG占总hCG的1%～8%。唐氏综合征时母体血清hCG升高，约为2.11 MoM。有报道唐氏综合征在孕8～14周时总hCG、游离α-hCG和游离β-hCG，分别为1.23、0.86和1.79MoM。

四、结果计算

通常检测母血清甲胎蛋白（AFP）、人绒毛膜促性腺激素（hCG）、游离雌三醇（uE3），并结合孕妇孕周、孕妇年龄、体重、种族、家族病史等因素，通过软件（如Lifecycle、αLPHA等）将各种危险度结合起来进行计算，确切得到最终的生出唐氏儿的危险度，并将此危险度与经验危险度阈值进行比较。

五、结果判定及说明

通常将35周岁孕龄的中期危险度，即1∶270定为阈值，但也可根据实际情况适当增大或减小阈值来达到不同目的。如最终危险度小于该经验阈值则提示出生唐氏儿的可能性很小；当发生几率(综合危险度)高于阈值(1/270)，我们称之为“阳性”，唐氏发生的可能性较高，要引起高度警觉，但也没必要过分恐慌，更不能说已经诊断明确。必须作超声波检查确定孕周数，如仍然出现阳性危险度，再进一步进行羊水穿刺和细胞染色体检查，这才是最终的确诊方式。一旦诊断明确，应尽快终止妊娠；应该强调拒绝羊水穿刺、冒高危险率，侥幸继续妊娠是不明智的。反之经过筛查，其几率小于阈值，即提示出生唐氏症儿的可能性很小，但也不能绝对保证百分之百不出生唐氏儿，因为至今世界上还没有一种达到100%正确的筛查方法，母血三联筛查的方式其阳性率已高达75%以上，与单独使用年龄以及AFP和-HCG两项指标进行筛查相比，起始阳性率下降，而检测率分别增加25%和15%，是目前最先进可靠的筛查方式。

六、心得

(一)孕周的确定  通常采用末次月经法，对于月经不规律的患者，可用B超判定孕周进行校正。我们多采用侧BBT法，这样根据基础体温的变化，准确的算出孕周。

(二)双胎及多胎　对于双胎和多胎，影响的因素比较多，所以筛查的结果只能作为参考，对于高危因素的孕妇，建议做羊水穿刺。

(三)标本保存　对于进行唐氏筛查的孕妇，其血清必须严格保存，避免将来医疗纠纷。我们采用低温液氮保存。

(四)结果解释　筛查不是确诊，必须与患者签定协议，让病人了解筛查的目的和意义。如果条件允许，可以进行遗传咨询。

试题：

1.简述唐氏综合征产前诊断适应范围。

2.简述唐氏综合征产前筛产甲胎蛋白的测试原理。