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结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是人类主要恶性肿瘤之一，每年有120万新确诊的病例，导致的死亡人数从1990年的490000人上升到2010年715000人左右。截止到2012 年，全球范围内，结直肠癌在女性恶性肿瘤发病率中居第2（发病率为9.2%)和在男性恶性肿瘤中居第3（10.0%）。虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重，但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展，5年生存率由过去的50%提高到了63%，患者的生活质量也得到了显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。 20世纪50年代以来，氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期，新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗等的相继研发上市，使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步，但是也出现耐药情况。本文将对结直肠癌治疗的药物的作用机制、耐药机制研究进展进行概述和总结，为结直肠癌用药及科研提供指导和参考。 1.常规化疗药物的作用机制及耐药机制（Figure 1，Table 1） 1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物，进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶（FdUMP），后者可抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，进而阻止脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP）干扰脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）的合成，起到抑制肿瘤细胞生长的作用。 1.2 卡培他滨 卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物，可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶（TP）转变为5-FU。利用肿瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性，达到选择性肿瘤内激活的目的，从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。 1.3 奥沙利铂 奥沙利铂为新型第3代铂类化疗药物，与其他铂类药物相同，均以DNA为作用部位，铂原子与DNA链形成链内和链间交联，阻断DNA复制和转录。奥沙利铂和DNA结合较快，对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药，此外其骨髓抑制轻微，因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。 1.4 伊立替康 伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物，通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓扑异构酶Ⅰ，对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能，使DNA单链及双链断裂，从而诱导癌细胞凋亡。 2.靶向药物作用机制及耐药机制（Figure 2，Table 2） 2.1 针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）信号传导通路的分子靶向药物 西妥昔单抗和帕尼单抗（panitinimab）都是针对EGFR 靶点的药物。EGFR 的下游信号传导通路主要涉及K-ras、Braf、Nras 和PIK3CA 基因等，以EGFR 为靶的的药物能够通过作用于EGFR 及其下游信号传导通路而促进细胞周期停滞和细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管形成和生长。 西妥昔单抗是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞争性抑制EGFR与其配体的结合，通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细胞周期进程、诱导凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的产生，降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次，西妥昔单抗还具有激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道KRAS基因的第12或13密码子突变的肿瘤对EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感。因此，对于已知有KRAS基因第12或13密码子突变的患者，不管是单药还是与其他抗肿瘤药物联合，均不应使用西妥昔单抗。 2.2 针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信号传导通路的分子靶向药物 贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的149－KD的重组人类单克隆IgG1抗体。其可以选择性结合循环血中VEGF，避免VEGF与细胞膜上的受体结合，抑制微血管生成，限制肿瘤细胞的血供，降低组织间隙压，增加血管通透性，加速化疗药物的运输，促进肿瘤内皮细胞的凋亡。 阿柏西普（aflibercept）阿柏西普是一种新型强力血管形成抑制剂，能阻止肿瘤生长，属可溶性VEGF 受体融合蛋白，可与VEGF-A、VEGF-B 和胎盘生长因子结合。 本文引自Hammond WA, Swaika A, Mody K. Pharmacologic resistance in colorectal cancer: areview. Ther Adv Med Oncol. 2016 ;8(1):57-84. doi: 10.1177/1758834015614530 |
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