晚期结直肠癌分子靶向治疗

作者及来源

方红艳, 周云峰.

国际肿瘤学杂志,2016,43( 5 ): 391-394.

摘   要

晚期结直肠癌靶向治疗药物主要包括血管内皮生长因子抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂。研究表明贝伐珠单抗和西妥昔单抗改善了晚期结直肠癌的预后，但在联合化疗药物方案的选择上稍有差异。西妥昔单抗和贝伐珠单抗改善K-ras野生型晚期结直肠癌患者总生存期相似。新的靶向药物阿柏西普、瑞格非尼等的出现，为晚期结直肠癌的靶向治疗提供了更多的选择。

正  文

结直肠癌是消化系统常见恶性肿瘤，全球范围内，结直肠癌在最为常见的恶性肿瘤中排位第三，5年生存率很低。靶向药物的出现为晚期结直肠癌的治疗开辟了一条新途径，且出现了令人欣喜的临床疗效，总生存期(overall survival，OS)可延长至30个月或以上。现就晚期结直肠癌靶向治疗的现状、最新的研究进展作一综述，以期为临床医师的治疗决策提供参考。

1抑制血管生成的靶向药物

1.1　贝伐珠单抗

贝伐珠单抗是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，它与内源性的VEGF竞争性结合VEGF受体(VEGFR)，发挥抗肿瘤作用。

临床Ⅲ期AVF2107试验证实了贝伐珠单抗联合化疗药物一线治疗晚期结直肠癌患者的疗效，ECOG 3200试验证实了贝伐珠单抗二线治疗晚期结直肠癌的疗效。2006年美国食品和药物管理局(FDA)批准了贝伐珠单抗联合FOLFOX4方案[奥沙利铂＋5-氟尿嘧啶(5-FU)＋亚叶酸钙]作为晚期结直肠癌二线治疗方案。对于一线化疗后进展的晚期结直肠癌，二线治疗时推荐联用贝伐珠单抗。2012年9月，第37届欧洲肿瘤内科学会报告了一项研究的结果，对贝伐珠单抗联合一线化疗后首次疾病进展的晚期结直肠癌患者，在二线化疗基础上继续联合贝伐珠单抗治疗可使OS明显延长。此结果与2009年Bendell等报道的研究结果一致。因此，FDA于2013年1月23日批准贝伐珠单抗用于贝伐珠单抗联合一线治疗后病情进展的晚期结直肠癌患者。

BEAT试验在41个欧洲国家开展，入组1 965例晚期结直肠癌初治患者，接受任意一种贝伐珠单抗联合5-FU药物为基础的化疗(包括贝伐珠单抗＋单药5-FU、贝伐珠单抗＋5-FU＋奥沙利铂或贝伐珠单抗＋5-FU＋伊立替康)，结果发现总体的疾病进展时间(time to progress，TTP)、无进展生存期(progression free survival，PFS)、OS各试验组差异无统计学意义，表明贝伐珠单抗的疗效不依赖于其所联合的化疗方案。

贝伐珠单抗联合5-FU、亚叶酸钙和伊立替康(FOLFIRI)或奥沙利铂是晚期结直肠癌最常用的两种一线治疗方案。TRIBE研究提示贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI方案(5-FU＋亚叶酸钙＋伊立替康＋奥沙利铂)较联合FOLFIRI方案在显著延长PFS的同时，明显提高客观缓解率(objective response rate，ORR)，且不良反应事件发生率也增高，但安全性可接受。TRIBE研究结果显示，对需要快速缩小肿瘤以控制症状或转化为可切除者具有较重要的价值，值得进一步研究。

贝伐珠单抗临床缺乏预测疗效的分子生物标志，MAX试验探索VEGF和VEGFR表达情况是否可作为预测分子指标，但至今仍缺乏有力的试验数据支持。

1.2　阿柏西普

阿柏西普是一种重组融合蛋白，由VEGFR-1、VEGFR-2的胞外区与人免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成。阿柏西普可与VEGF-A和胎盘生长因子相结合，能发挥可溶性诱骗受体的作用，因此能够抑制VEGFR的结合和活化。2012年8月3日，FDA批准阿柏西普用于治疗晚期结直肠癌，适应证是联合传统的FOLFIRI方案二线治疗已使用含奥沙利铂方案出现进展的患者。该适应证的批准是基于Ⅲ期VELOUR试验的结果。尚无数据支持FOLFIRI＋贝伐珠单抗治疗后进展的患者使用FOLFIRI＋阿柏西普方案是否有效。阿柏西普仅在与FOLFIRI联合时，对未曾用过FOLFIRI的患者有效。

1.3　瑞格非尼

2012年获批的瑞格非尼是第1个用于治疗晚期大肠癌的小分子酪氨酸激酶抑制剂。在接受过所有3个细胞毒药物、抗VEGF和表皮生长因子受体(EGFR)两类靶向药物治疗最终失败的终末期患者，CORRECT研究(标准治疗失败后使用瑞格非尼或安慰剂治疗)显示瑞格非尼单药能延长患者1.4个月的生存期，瑞格非尼组较安慰剂组显示出良好的疾病控制率、PFS和OS，其适用于化疗难治性且需要继续治疗的晚期结直肠癌。

2针对EGFR的靶向药物

EGFR在60%～80%结直肠癌中过表达，以EGFR为靶点的单克隆抗体阻断EGFR的信号传导可以抑制肿瘤新生血管的形成、肿瘤生长、侵袭和转移。美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤临床实践指南推荐，接受EGFR单抗治疗的晚期结直肠癌患者应常规检测肿瘤组织ras基因(K-ras/N-ras)分型。K-ras、N-ras基因突变的晚期结直肠癌患者，不能应用含西妥昔单抗或帕尼单抗方案。最近De Roock等研究发现，K-ras基因13密码子(G13D)突变也许不能绝对预测西妥昔单抗对晚期结直肠癌患者无效。最近的一项回顾性分析也证实了类似的发现。当然这些发现目前还仅仅停留在假说的阶段，仍然需要前瞻性研究来判断G13D突变者是否仍可从抗EGFR治疗中获益。目前，G13D突变的患者使用抗EGFR制剂治疗仍属研究范畴，并不推荐用于常规临床实践。除了K-ras基因以外，目前用于预测抗EGFR单克隆抗体疗效的其他分子标志物主要有BRAF及PIK3CA基因等。另外，采用血浆循环肿瘤DNA进行的K-ras和(或) EGFR突变检测也可预测EGFR单克隆抗体的疗效。

2.1　西妥昔单抗

西妥昔单抗是靶向EGFR的单克隆抗体。FDA于2004年批准西妥昔单抗单药或联合伊立替康用于进展结直肠癌或晚期结直肠癌。CRYSTAL试验证实了西妥昔单抗联合FOLFIRI方案一线治疗晚期大肠癌的疗效。

COIN研究以及NORDIC研究结果均显示西妥昔单抗联合以奥沙利铂为基础的一线化疗方案的治疗并未能给K-ras野生型晚期结直肠癌患者带来OS和PFS获益，不推荐西妥昔单抗联合奥沙利铂或卡培他滨作为一线化疗方案。因此，2012年结直肠癌NCCN指南中将西妥昔单抗联合FOLFOX方案从治疗推荐中去除，仍保留西妥昔单抗联合FOLFIRI方案。

2.2　帕尼单抗

帕尼单抗是IgG2单抗，更易与EGFR结合有效阻滞表皮生长因子或转化生长因子α配体与EGFR结合。它与西妥昔单抗的不同之处在于帕尼单抗是完全人源化的EGFR IgG2单克隆抗体，过敏反应较少。

帕尼单抗是2006年9月获得FDA批准用于标准化疗方案(5-FU、奥沙利铂或伊立替康)治疗失败的晚期结直肠癌。有研究显示帕尼单抗联合化疗能改善患者的PFS。Ⅲ期临床PRIME研究对帕尼单抗联合FOLFOX作为一线治疗延长了ras野生型患者的OS。评价帕尼单抗作为后续治疗方案疗效的Ⅲ期临床研究表明，帕尼单抗二线治疗能显著提高携带有K-ras野生型患者的PFS及缓解率，但总体生存率未见明显提高。来自澳大利亚的研究对西妥昔单抗和帕尼单抗的疗效和安全性进行了比较，在总体生存期获益方面，帕尼单抗的疗效不劣于西妥昔单抗。

3贝伐珠单抗和西妥昔单抗选择问题

贝伐珠单抗和西妥昔单抗是批准用于治疗晚期结直肠癌的两种主要靶向药物。FIRE-3试验首次将这两种靶向药物头对头直接比较。该试验证实两者PFS相近(分别为10个月和10.3个月)。西妥昔单抗组与贝伐珠单抗组相比，K-ras野生型患者OS延长了3.7个月(P＝0.017)，ras野生型患者OS延长了7.5个月(P＝0.011)，说明晚期结直肠癌一线联合FOLFIRI化疗时，西妥昔单抗组的OS优于贝伐珠单抗组。另外一项小型的Ⅱ期试验PEAK(FOLFOX联合帕尼单抗或贝伐珠单抗)也得出类似结果。另外，ras野生型患者中早期肿瘤缩小分别为68.2%和49.1%，与OS延长获益一致，提示与贝伐珠单抗相比，西妥昔单抗能使更多患者达到早期肿瘤缩小和更明显的肿瘤缩退。在美国临床肿瘤学会(ASCO)2014年会议上，报告了另一项更大型的Ⅲ期随机对照研究CALGB/SWOG 80405，1 137例K-ras基因第2外显子12和13密码子野生型的晚期结直肠癌初治患者应用FOLFIRI/mFOLFOX6化疗方案联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗进行治疗，主要评价终点是OS。化疗＋贝伐珠单抗组和化疗＋西妥昔单抗组的OS为分别为29.93、29.04个月(HR＝0.92，P＝0.34)。化疗＋贝伐珠单抗组PFS为10.84个月，化疗＋西妥昔单抗组PFS为10.45个月。因此，应用化疗＋西妥昔单抗方案和化疗＋贝伐珠单抗方案的K-ras野生型晚期结直肠癌患者的OS相似，二者均可以用于一线治疗。

随着贝伐珠单抗及西妥昔单抗在转移性大肠癌中的有效应用，有学者尝试将贝伐珠单抗和西妥昔单抗联合，但结果有待进一步研究。Tol等进行的研究均不建议对晚期结直肠癌患者同时联合应用贝伐珠单抗和西妥昔单抗。

4　结语

目前，分子靶向药物以其独特的作用机制与传统的细胞毒药物化疗方案联合应用改善了晚期结直肠癌的预后。除了抗EGFR及抗VEGF的药物，其他分子靶向药物如抑制环氧合酶的塞来昔布、程序性死亡分子1抗体等靶向药物已有临床试验报道其有效性，但需要更多的临床研究验证其疗效。研制新的靶向治疗药物，更个体化地联合应用，寻找新的筛检分子指标选择患者以预测疗效和延长生存期、减轻不良反应将是今后临床研究的热点。