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陈功教授  众所周知，左、右半转移性结直肠癌（mCRC）具有不同特点，原发灶部位对疾病的预后也有直接影响，总体来说，右半结肠癌相比左半结直肠癌预后更差，高微卫星不稳定（MSI-H）、BRAF突变的比例也较左半结直肠癌更高，如何采取整体治疗策略保证这部分患者充分获益？在6月22日召开的“A+对话”暨第七届结直肠癌高端对话上，来自中山大学附属肿瘤医院的陈功教授给出了他的推荐。 陈功教授认为，mCRC治疗需要运用整体思维来层层递进评估判断，要在对患者整体状况的分析基础上，综合对转移灶与原发灶的评估判断以及对基因检测结果的了解，制定局部治疗和全身治疗的顺序以及具体方案。 具体到mCRC患者全身治疗决策，一线治疗的药物选择无疑是至关重要的。对于结直肠癌中使用率最高的二大靶向药物，原发瘤部位对疗效的影响也是有很大差别的。以西妥昔单抗为代表的抗EGFR治疗对原发部位不同患者的预后影响更为显著，在右半肠癌中的疗效明显弱于左半；而以贝伐珠单抗为代表的VEGF单抗可能因其作用于肿瘤微血管环境，给不同原发肿瘤部位患者带来的生存获益较为一致。 以贝伐珠单抗为基础的治疗方案在右半原发mCRC患者中得到了中、外权威指南一致推荐。2017欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会特刊明确推荐，对于右半mCRC且RAS野生型患者，如以缩瘤为目标，追求客观缓解率（ORR），首选FOLFOXIRI +/-贝伐珠单抗；如以疾病稳定为目标，首选两药化疗+/-贝伐珠单抗。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南也强调，贝伐珠单抗在左、右半mCRC患者中均可使用，而EGFR抑制剂则仅限左半KRAS/NRAR/BRAF野生mCRC患者。2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南也将以两药/三药±贝伐珠单抗治疗方案作为主要推荐；两药化疗+EGFR单抗则纳入II级推荐且主要推荐用于贝伐珠单抗有禁忌的患者。 陈功教授在“A+对话”现场进行专题报告 作为结直肠外科的专家学者，陈功教授为很多初始不可切的mCRC患者进行成功转化并R0切除。由于转化需要改变肿瘤的生物学行为，因此首选可行的最强烈的治疗方案。对于右半RAS/BRAF野生型mCRC患者，首选三药±贝伐珠单抗，可选两药+贝伐珠单抗；对于RAS/BRAF突变型患者则首选三药±贝伐珠单抗。 而对于三药+贝伐珠单抗进展后的治疗方案的选择，TRIBE2方案给出了独辟蹊径的建议，在一线维持阶段用5-FU/贝伐珠单抗维持的基础上，二线再引入三药+贝伐珠单抗的强烈治疗方案，在ORR、R0切除率、以及无进展生存期（PFS）获益方面均较对照组有显著改善，总生存期（OS）也有5个月的中期获益。更加令人振奋的是，TRIBE2中有近80%的患者来自右半/RAS/BRAF突变，再次印证了对于预后较差的人群需要可选的最强烈治疗方案的设想。 而对于EGFR抑制剂在右半的使用，陈功教授分析了ESMO荟萃分析特别文章，认为尽管该特别文章将EGFR单抗+化疗列为“可选方案”，主要理由就是在RAS/BRAF野生型右半mCRC中该荟萃分析发现EGFR有ORR的优势，而后者是转化治疗决策的最主要参考指标。但仔细分析可以发现，这个ORR的优势其实主要来自两方面，一方面是EGFR单抗+化疗和对照组相比，这里的对照组有两个，单纯化疗和化疗+安维汀；另一方面，两个EGFR单抗西妥昔单抗和帕尼单抗和对照组相比。综合分析可以发现，这种优势全部来源于和单纯化疗对比，并且大部分都是帕尼单抗带来的。如果单纯看化疗+西妥昔单抗对比，两个靶向药物的ORR几乎一样。 综合考虑，对于右半RAS/BRAF野生的mCRC转化治疗能否选EGFR单抗，陈功教授建议谨慎，因为证据表明在该类群体中贝伐珠单抗与西妥昔单抗的ORR是相当的，但PFS、OS有优势，应该只有在患者存在贝伐珠单抗禁忌症的情况下再考虑西妥昔单抗，但要注意转化治疗中使用了贝伐珠单抗后，对手术时机及安全性的考虑，应充分给予间隔期。 最近刚刚闭幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的VOLFI试验（三药化疗联合帕尼单抗对比单纯三药）的数据及结果显示，三药化疗的基础上增加EGFR单抗也可以给右半患者的ORR带来显著获益，似乎可以削弱或逆转原发瘤部位对EGFR单抗疗效的影响，但另一方面对于极小样本数（18例）要警惕偶然性的因素，而且对右半亚组的数据分析也表明，高ORR未必能带来PFS和OS获益(三药联合帕尼单抗方案ORR为85.7%，虽然增加了ORR，但PFS与OS反而没有延长）。 虽然转化治疗能够带给诸多mCRC患者R0切除和无疾病状态（NED）的机会，但是仍有60%~70%的患者无法转化成功，需要转归晚期姑息一线，这时贝伐珠单抗的疗效优势就更加明显，PFS、OS明显优于西妥昔单抗，耐受性和生活质量更优，成为兼顾mCRC患者转化与姑息治疗的全方位管理的最优解决方案，也成为各大国际国内指南的首选推荐；反之，该类患者的姑息一线治疗中，各大指南均不再推荐使用EGFR单抗。 综上所述，贝伐珠单抗的疗效不受肿瘤部位和基因状态影响，已成为晚期肠癌治疗的重要基石。在右半RAS/BRAF野生患者中ORR与西妥昔单抗相当，为患者提供转化机会；对于不适合转化的右半mCRC患者，贝伐珠单抗治疗的OS、PFS、耐受性和生活质量均为现有标准治疗药物中更优的，为转归为姑息治疗患者提供更大获益，是右半野生患者当仁不让的首选方案。 总之，在排除MSI-H肿瘤以外，含贝伐珠单抗单抗的方案应该成为右半mCRC患者的首选治疗方案，不论何种治疗目标，也不论何种RAS/BRAF基因状态。 本文根据第A+对话暨第七届结直肠癌高端对话专家报告整理，内容经陈功教授审校。 |
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