【ASCO GI】 陈功教授：mCRC治疗，抗EGFR与抗VEGF孰先孰后？

ASCO GI 2018

当地时间1月18~20日，2018年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI 2018）将于美国旧金山召开。本次会议的主题为“多学科照护：各地实践，全球成果（Multidisciplinary Care：Local Practice，Global Outcomes）”。

中国医学论坛报记者将奔赴旧金山，联合中国临床肿瘤学会青年专家委员会（CSCO Young）组成“ASCO GI新闻快递团”，为您全方位报道来自会议现场的第一手消息，敬请关注！

mCRC治疗，抗EGFR与抗VEGF孰先孰后？

——REVERCE研究的启示

中山大学肿瘤防治中心结直肠科  陈功

在美国旧金山当地时间1月20日早上7点开始的2018 年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）最后一天会议的“结直肠癌癌摘要快递（Rapid-Fire Abstracts）” 专场，我个人认为，作为第一个汇报的日本REVERCE研究（摘要号#557）应该是今年结直肠癌领域最大的看点，其结果可能对临床实践产生影响。

REVERCE研究详细资料

REVERCE研究：既往接受氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌，瑞戈非尼（R）序贯西妥昔单抗（C）对比相反治疗顺序的随机Ⅱ期研究

基本信息

入组标准为KRAS-2野生型mCRC患者，既往氟尿嘧啶/奥沙利铂/伊立替康治疗失败，未曾接受过EGFR单抗治疗，2015年3月后排除其他少见的RAS突变。

治疗设计

按1:1随机分两组。R-C组：瑞戈非尼（160mg/天，服3周，停1周），连续治疗到疾病进展或毒性不可耐受，然后交叉到西妥昔单抗（ /-伊立替康），治疗至进展或毒性不可耐受；C-R组：相反治疗顺序。

主要终点及统计学考量

总生存（OS），研究设计是检验两组治疗的疗效相似性，效力为80%，即预期中位OS期12个月，HR=0.8-1.25；一共需要180例样本量，观察到132个终点事件发生。研究随机分层因素包括随机时伊立替康的使用意向、既往贝伐珠单抗的使用情况以及研究中心。

次要终点中最重要的是2个无进展生存（PFS）期，按照随机后的疾病进展（PD）为节点，第一次PD前的为第一治疗阶段，记为PFS1，研究者定义在R-C组为瑞戈非尼的PFS，在C-R组则为西妥昔单抗的PFS。两次PD之间的为第二治疗阶段，记为PFS2，研究者定义在R-C组为西妥昔单抗的PFS，在C-R组则为瑞戈非尼的PFS。

值得注意的是，由于入组速度太慢，2016年9月，研究关闭，最后一共入组101例患者，R-C组51例，C-R组50例。

患者群体基本信息

两组患者基本信息总体比较均衡，重要参数在R-C组对比C-R组：①既往使用贝伐珠单抗的比例，96%对比98%；②PS 0分比例，67%对比78%；③左半原发灶比例，75%对比86%；④入组时血液ctDNA的RAS野生型比例，90%对比88%；⑤成功接受序贯模式治疗的患者在两组均为86%。

主要研究结果

主要终点OS结果显示，R-C组观察到了73%的终点事件，中位OS期为17.4个月，而C-R组则是88%的终点事件，中位OS期为11.6个月，HR=0.61（95% CI，0.39–0.96），P=0.029。

最重要的次要终点PFS期。R-C组对比C-R组，PFS1分别是2.4个月对4.2个月，HR=0.97（95%CI 0.62-1.54），P=0.91；PFS2分别是5.2个月对比1.8个月， HR=0.29（95% CI，0.17–0.50），P<0.0001。

毒副反应结果

研究总体显示并未出现意料之外的毒性谱，但某个药物的同一副作用，在不同治疗阶段发生率明显不同（注：仅从数值观察，并无统计学分析）。例如瑞戈非尼相关不良事件中，第一治疗阶段对比第二阶段：①仅有手足综合征（16%对16%）、胰酶升高（4%对5%）等在两个阶段中的发生率差异不大；而高血压（27%对7%）、血液学毒性（14%对5%）、蛋白尿（12%对5%）、脂肪酶升高（31%对39%）等均显示较大的差异。而西妥昔单抗相关的皮疹（16%对5%）、干皮症（2%对11%）、低镁血症（6%对14%）等在两个治疗阶段的发生率也存在较大差异。

除了不同治疗阶段患者的PS状态发生改变（一般而言治疗时间越长，身体状况越差）可能影响到药物的毒副反应以后，实在找不到更好的原因来解释REVERSE研究的这种现象，是否像疗效一样，毒性也与治疗顺序有关系？值得更深一步研究。

亚组分析结果

影响OS的临床因素里，多数分层因素均与总体结果一致，支持R-C模式优于C-R模式。

值得注意的有两个亚组情况，第一个是按原发灶左右半的亚组分析显示，左半患者R-C组的OS期为20.5个月，显著优于C-R组的11.9个月，HR=0.51（0，30-0.86），P=0.011。而右半患者则不影响（HR=0.88）。

另外一个是按RAS/BRAF状态分层，双野生型患者R-C模式的OS期为18.2月，显著长于C-R模式的12.7个月，HR=0.60（0.37-0.98），P=0.036。而突变患者则不影响（HR=0.86）

研究结论

R-C模式OS期更长，PFS1没有差别，但西妥昔单抗PFS2显著改善。各亚组间的趋势是一致的。

REVERCE研究的临床实践启示

遗憾的是REVERCE研究未能完成预定入组，且无随机前的一线治疗信息，尽管如此，该研究还是带来了很好的临床启示。

mCRC靶向治疗研究介绍

KRAS/RAS野生型mCRC，目前主要的靶向治疗就是两大类，抗EGFR（西妥昔单抗，帕尼单抗）和抗VEGF（贝伐珠单抗及其他小分子TKI，例如瑞戈非尼等）。关于治疗顺序，单抗类治疗中已经有很多头对头研究，例如德国的FIRE-3研究和美国的CALGB 80405研究是关于西妥昔单抗和贝伐珠单抗比较的全球最著名的两个大型随机对照研究（RCT）。早期研究结果相互有矛盾，FIRE-3研究显示一线使用西妥昔单抗疗效OS期优于一线使用贝伐珠单抗，但美国研究CALGB 80405则显示一线不管使用哪一个单抗，OS没有差异。2016年发现左右半mCRC的疗效差异后，这种矛盾的现象基本得到了解答：右半mCRC，一线使用贝伐珠单抗疗效更优，而左半mCRC则相反，首先使用抗EGFR单抗更优。随后，国际主要学术机构包括NCCN、ESMO纷纷出台指南，限制EGFR单抗在右半患者中的使用。

无论怎样，这两个大型研究的结果告诉我们，在RAS野生型的左半mCRC患者中一线使用EGFR的西妥昔单抗，疗效要优于一线使用抗VEGF的贝伐珠单抗（FIRE-3的OS期差异为10.3个月，CALGB 80405的OS期差异为6.7个月）。

两种药物跨线治疗应用分析

上述两个研究并没有设计专门对比二线靶向治疗，尽管实际治疗中交叉使用靶向药物的比例还是挺高。由于适应证广泛（不受基因状态和原发瘤部位影响）、药物价格便宜等因素，临床中一线使用贝伐珠单抗的情况会更加常见。那么，KRAS/RAS野生型mCRC患者中，是否有临床试验对比了一线接受含贝伐单抗的治疗失败后，二线以后的最佳靶向治疗模式？

由于抗血管生成治疗可以跨线使用，因此，该类患者在一线含贝伐珠单抗治疗失败后，二线的靶向治疗有两种选择：继续跨线使用贝伐珠单抗，或交叉至EGFR单抗。尽管没有大型研究，但近期一些小型随机对照研究针对此问题开展了探索，结果均显示继续跨线使用贝伐珠单抗的疗效要优于二线交叉到EGFR单抗（西妥昔单抗，PRODIGE 18研究，ESMO 2017 #477O；帕尼单抗，SPIRIT研究，Clin Colorectal Cancer 2015）。这或许提示一线使用贝伐珠单抗后，可能影响后线EGFR单抗的疗效发挥，这种影响如果在贝伐珠单抗与EGFR单抗使用之间用细胞毒化疗“洗脱”一段时间，则可以得到部分消除，EGFR单抗的疗效才能得到更好发挥（COMETS研究，EJC 2017）。

虽然都是小型研究，这些结果都有相同的趋势，表明在RAS野生型mCRC患者中一线使用了抗血管生成治疗，可能会对后面EGFR单抗的疗效带来负面影响，提示我们在该类患者的治疗中，靶向药物的治疗顺序很重要，需要合理布局。

REVERCE研究结果分析

REVERCE研究似乎也探讨了相似问题。该研究中一线治疗几乎所有患者均使用了贝伐珠单抗（两组中使用率分别为96%和98%），而瑞戈非尼的抗瘤效应中，最主要也被认为是抗VEGF效应。因此，REVERCE研究也可以认为是一线抗VEGF失败后，二线是继续跨线抗VEGF还是交叉抗EGFR。结果与近期报道的PRODIGE 18、SPIRIT、COMETS何其相似。

特别是REVERCE研究的左右半和RAS/BRAF两个亚组分析结果，更能说明问题。在右半和RAS/BRAF突变患者中，由于患者对EGFR单抗无效或疗效微弱，因此无论是R-C模式还是C-R模式并不影响最终的OS期，这较易理解。

而RAS/BRAF双野生型或左半患者中，结果更加支持继续抗血管生成治疗疗效要优于二线交叉至EGFR单抗。这让人比较费解，本来这个群体是EGFR单抗治疗的优势群体，结果反而不好。

将近期这些研究结果全部汇总分析，不得不让我们思考这样一个问题：前期的抗血管生成治疗，影响了后续的抗EGFR治疗疗效，可见对RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，抗EGFR与抗VEGF的顺序布局很重要。REVERCE结果支持一线贝伐珠单抗治疗失败后，具有抗血管生成效应的瑞戈非尼序贯西妥昔单抗，要优于西妥昔单抗序贯瑞戈非尼；但换一个角度看，如此用法也许EGFR单抗的价值没有发挥出来。

总结

RAS/BRAF野生型的左半mCRC患者，靶向治疗的顺序是有意义的，医生有义务结合现有临床研究数据提供的证据，以及客观治疗条件，为患者在治疗之初就进行合理科学的整体规划，对于有条件使用两类靶向药物的患者，最佳的靶向组合策略也许应该是一线EGFR单抗，然后贝伐珠单抗、TKI（瑞戈非尼）等，这样才能把每一个药物的效应发挥到最大。而一旦一线治疗选择了贝伐珠单抗，现有证据支持应该继续抗VEGF治疗（贝伐单抗跨线，或抗VEGFR的TKI瑞戈非尼），最后末线才来使用EGFR单抗如西妥昔单抗。

来源 | 中国医学论坛报今日肿瘤