十问结直肠癌分子靶向治疗

luckyjohn97 2016-11-14

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十问结直肠癌分子靶向治疗

本文就目前结直肠癌分子靶向治疗中的十个热点问题进行总结。

作者：宋芳华

来源：医学界肿瘤频道

自2004年，分子靶向治疗联合FOLFOX或FOLFIRI成为mCRC的治疗选择以来，mCRC的治疗模式已经迅速转换到个体化和精准治疗方式。分子标志在靶向治疗的决策中也已经发挥越来越重要的作用。

1. 目前已经应用于mCRC临床治疗的分子靶向药物有哪些？

目前已经应用于mCRC临床治疗的分子靶向药物包括VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗（bevacizumab），EGFR单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）和帕尼单抗（panitumumab）。

另外，美国FDA也批准了VEGF抑制剂阿柏西普（aflibercept）和以VEGFR-2为靶点的单克隆抗体雷莫芦单抗（ramucirumab）应用于mCRC。

2.分子靶向治疗给患者带来的生存获益如何？

分子靶向治疗延长了患者的OS和PFS，OS获益大致如下图所示：

十问结直肠癌分子靶向治疗

（注：化疗贝伐珠单抗与化疗西妥昔单抗结果来自于CALGB/SWOG 80405试验）

3.目前已证实用于预测西妥昔单抗（帕尼单抗）疗效的分子标志有哪些？

使用西妥昔单抗前应做全RAS突变检测（KRAS2、3、4号外显子；NRAS2、3、4号外显子）和BRAF突变检测。西妥昔单抗应用于RAS及BRAF野生型（非突变型）患者。

4. RAS突变在结直肠癌中的发生情况如何？

在欧洲的一项回顾性分析中，De Roock和他的同事们对西妥昔单抗化疗抵抗的患者的肿瘤标本进行了一个大规模的分析后发现， 40%的标本存在KRAS突变，多数在12 或13号密码子（外显子2），2.1%在密码子61 （外显子3），2% 在密码子146 （外显子4）。NRAS突变发生在2.6%的标本中，多数在密码子61。

5. BRAF在结直肠癌中的发生情况如何？

BRAF是RAF家族中的一个致癌基因，大约10%的结直肠癌携带一个BRAF突变，尽管这个数目在研究人群中有很大波动。最重要的与疾病预后相关的BRAF突变为V600E。

6. BRAF突变在结直肠癌中有何意义？

很多临床研究证实BRAFV600E突变能够预测抗EGFR治疗耐药，同时，它也是一个重要的预后不良的标志。BRAF突变者使用抗EGFR治疗有明显低的RR率和短的PFS和OS。

PRIME的研究数据证实，RAS和BRAF野生型者使用FOLFOX4/帕尼单抗者与单独使用FOLFOX4者相比，有明显好的OS和PFS。而在RAS野生型的BRAF突变者中，结果也不好。

7.还有其它的分子标志可能与结直肠癌的分子靶向治疗有关吗？

PIK3CA可能与结直肠癌的分子靶向治疗疗效有关。

PI3K在EGFR信号通路的下游，激活这个通路可能导致抗EGFR治疗耐药。PIK3CA基因编码一个催化亚单位，p110a，突变后导致PI3K的连续激活。PIK3CA突变发生在10-20%的结直肠癌中，其中，超过80%的突变发生在外显子9和20。

Sartore-Bianchi等研究了110例接受帕尼单抗或西妥昔单抗治疗的mCRC患者，15例（13.6%）患者为PIK3CA突变，其中11例为20号外显子突变，4例为9号外显子突变，与野生型相比，15例患者对抗EGFR治疗没有反应。并且，突变型患者PFS显著低于野生型患者。PIK3CA可能是一个抗EGFR治疗的独立预后因素。其它研究也有相似结论。但也有人（Prenen等）认为没有关联。

PIK3CA和KRAS状态在200例化疗耐药的mCRC患者中被评估，这些化疗耐药的患者接着使用西妥昔单抗，或联合伊立替康。23名患者携带（12%） PIK3CA突变，主要位于9号外显子。结果发现，PIK3CA突变与反应没有关系；而且，突变型患者中位PFS和OS也没有区别。

在欧洲，PIK3CA突变的发生率被报道为14.5%。PIK3CA突变发生在20号外显子与西妥昔单抗缺乏反应有关，但是9号外显子与西妥昔单抗反应无关。

目前更多的研究集中在PIK3CA的9号和20外显子，但其它位置的突变也可能扮演重要角色。到目前为止，PIK3CA 突变能否预测抗EGFR治疗疗效仍不清楚。需要进一步调查PIK3CA 突变在mCRC的抗EGFR治疗中的生物标志的预测作用。

8.何时为使用抗EGFR治疗的最佳时机？

化疗联合使用抗EGFR的时机问题正在被讨论。

现有数据显示，一线使用FOLFOX或FOLFIRI联合化疗应该被KRAS、NRAS和BRAF野生型的mCRC患者所考虑（右半结肠癌例外，见第10个问题）。由于一些病人的确出现了痤疮样皮疹，疲劳、腹泻，并且对生活质量形成了负面影响，抗EGFR的毒性也应在治疗选择时被考虑。

9.贝伐珠单抗是否存在预测疗效的分子标志？

贝伐珠单抗是抗VEGF治疗，EGFR的相关突变不能预测抗VEGF治疗的获益情况。使用贝伐珠单抗不需要检测分子标志。

10.最关键的一问：贝伐珠单抗与西妥昔单抗哪个更应该一线使用？

对于RAS、BRAF突变的mCRC患者，首选贝伐珠单抗化疗。

而对于RAS、BRAF野生型的mCRC患者，原发灶部位可能是疗效预测指标，右半mCRC首选贝伐珠单抗化疗，而左半mCRC首选西妥昔单抗化疗。