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结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，世界范围内其发病率、死亡率居所有恶性肿瘤的第3位。目前亚洲国家结肠癌发病率呈明显上升趋势。我国最新的肿瘤流行病学数据显示，结肠癌的发病率居第4位，死亡率居第5位。近年来，随着科学技术的进步，靶向治疗成为肿瘤治疗领域的研究热点，对于很多晚期转移性结直肠癌患者而言，靶向治疗也是最有效的治疗方式之一。靶向治疗就要选择相对应的靶点，结直肠癌的发生经历了由正常黏膜、非典型增生、腺瘤到癌变的过程，从腺瘤性息肉发展成腺癌有多条信号信号通路发挥作用，其中就包括MAPK/ERK信号通路和，PI3K/Akt 信号通路： 我们今天要说的KRAS、NRAS、BRAF基因处于MAPK/ERK信号通路中，PIK3CA处于PI3K/Akt 信号通路中。已经明确的是，生物标记物分析对选择适用于EGFR抗体治疗的患者至关重要。下面我想分别来介绍一下这几个基因在指导肠癌患者用药及预后方面的意义。 *RAS基因* RAS基因是肠癌中一个比较关键的基因，其中KRAS的突变率为35-45%，NRAS的突变率为3%-5%。很多研究已表明，RAS基因突变导致RAS-RAF-ERK信号通路组成性激活，进而产生抗EGFR治疗的耐药性。因此NCCN、ASCO、CSCO等权威指南中推荐在使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗前进行RAS基因检测。 当然，RAS的检测意义并不止于此。MD Anderson的Jean-Nicolas Vauthey教授在2016年9月的Annals of Surgical Oncology杂志发表了一项回顾性研究。结果显示，在184名接受术前化疗的结直肠癌肝转移患者中，RAS野生型患者更容易获得“显著的”影像学及病理学缓解（32.9%和58.9%），而RAS突变患者仅为10.5%和36.8%。出现显著病理学缓解的患者5年生存率明显高于非显著病理学缓解患者（64.2% vs 44.6%）；出现显著影像学缓解的患者5年生存率明显高于非显著影像学缓解患者（72.9% vs 42.9%）。RAS野生型患者5年生存率明显高于突变型患者（61.6% vs 23.2%， P<>亚组分析显示，在评价为不显著病理学缓解的患者中，RAS突变型患者较RAS野生型患者有更差的3年生存率（30.9% vs 72.3%；P<>者的3年生存率更差（41.8% vs 76.8%；P<> 研究结果显示RAS突变状态可以预测患者对术前化疗的反应。也就是说，RAS突变状态不仅可以用于手术切除之后的评估，还有助于术前治疗的决策。因此，RAS突变状态应当被视为预测化疗敏感性的分子标志物。对于潜在可切除、非显著影像学缓解的肝转移患者，其中的RAS野生型这部分患者可能会从手术中得到较多获益。 *BRAF基因* BRAF15外显子V600E突变已证实是结直肠癌非常强的负性预后影响因子。BRAF突变型肠癌患者预后较差，大分子单克隆抗体——包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗的疗效都不理想，这类患者甚至对化疗也存在抵抗。一项回顾性研究显示，BRAF突变患者的对单抗药物的客观缓解率要显著低于野生型患者的客观缓解率(17% vs. 45%)，并且存在BRAF突变患者的预后较差，相比于野生型患者有较短的PFS及OS。对于BRAF突变型肠癌患者，过去通常采用FOLFOXIRI治疗方案，即奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶三药联合治疗，但是总体来看患者的生存期较短。今年ASCO公布的一项研究（SWOG S1406）引起了大家的广泛关注，该研究结果表明，对于二线化疗失败后的BRAF突变患者应用伊立替康、西妥昔单抗联合BRAF抑制剂维罗非尼治疗，取得了非常卓越的疗效。这一研究结果对于BRAF突变患者而言是一个福音，通过三药联合治疗可以将BRAF突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者中位无进展生存期（PFS）延长2.3个月。 *PIK3CA基因* PIK3CA是肠癌中又一预后影响因子，PIK3CA突变可与KRAS及BRAF突变同时发生。80%的PIK3CA突变发生在9号外显子和20号外显子。有研究发现在KRAS野生型结直肠癌中仅有PIK3CA外显子20突变与西妥昔单抗有关，而外显子9突变与西妥昔单抗的疗效无关。然而由于外显子20突变的频率低，这些研究还需要进一步的证实，含PIK3CA突变的KRAS野生型的Ⅰ-Ⅲ级结直肠癌患者，其复发率较高，生存期更短。并且，PIK3CA突变的患者服用阿司匹林可以降低死亡率。 当然，与肠癌有关的基因不仅仅只有RAS、BRAF、PIK3CA，还有一些抑癌基因，像APC和TP53。两者的突变率分别在30%和40%，并且这两个基因经常伴随其他基因一起突变，如下图所示： 另外，CAPRI是在转移性结直肠癌患者中评估西妥昔单抗在进展后作为二线治疗的研究。该研究结果显示多重野生型KRAS，NRAS，BRAF和PIK3CA基因肿瘤可从化疗联合西妥昔单抗获益，在这些基因中如果有至少一个突变的话，会对化疗联合西妥昔单抗方案在无进展生存期，缓解率和总生存期上带来不利影响。因此应用多种生物标志物比单独应用一种标志物更加有效，这样有助于筛选出真正受益的患者人群，从而达到精准治疗的目的。 |
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