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文丨癌度医学部 大名鼎鼎的爱必妥（或者你可能听过它的通用名西妥昔单抗Cetuximab，英文名Erbitux），是全球第一个上市的肿瘤靶向单抗药物，如今已获50多个国家的认可上市，被批准用于结直肠癌的一线治疗。 它是全球医药巨头德国默克公司的拳头产品，长期霸占全球销售额排行榜前列。并且，它得到中国政府肯定和青睐，已于2018年10月进入国家医保目录。 爱必妥的传奇自1988年见刊揭示其抗肿瘤活性开始。 它是一种表皮生长因子（EGFR）抑制剂，能通过阻断EGFR减少肿瘤细胞对正常组织的侵袭，降低发生转移的可能性，并通过抑制肿瘤形成新血管而对肿瘤生长全面抑制。历经十多年的临床实践，爱必妥的临床疗效得到医学界的充分肯定，有大量的临床治疗及研究证实它对转移性结直肠癌（mCRC）及头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)发挥出色的抗肿瘤活性，能显著提高放化疗的疗效。爱必妥对其他实体瘤的疗效也有临床研究支撑。  由于爱必妥可观的市场前景和雄厚的资金支持，它的深入研究从未止步。如今，尽管众多单抗新星陆续C位出道，也并未妨碍肿瘤单抗的祖师爷“爱必妥”重回目光焦点。 一项发表于著名的肿瘤学杂志《Annals of Oncology》的二期临床研究CAPRI-GOIM发现它老当益壮的持久力—— 爱必妥能让部分一线治疗失败的转移性结肠癌患者二线持续受益。  该二期临床试验入选者为KRAS外显子2基因野生型（因为KRAS基因突变会导致爱必妥耐药），曾经采用一线FOLFIRI化疗方案联合爱必妥治疗（FOLFIRI方案为联合亚叶酸钙、5-FU和伊立替康化疗，是目前国际指南推荐的标准化疗方案），但病情进展更严重，治疗失败的153名转移性结肠癌（mCRC）患者。研究将已停止EGFR通路治疗的153名患者分为对照组和观察组。对照组接受单独的二线FOLFOX化疗方案（FOLFOX方案为联合亚叶酸钙、5-FU和奥沙利铂化疗），观察组在对照组FOLFOX方案的基础上联合爱必妥治疗，然后再次对其中117名患者EGFR通路相关的基因检测，并对比各项疗效指标。 也许读者朋友会对以上研究设计疑惑，爱必妥联合一线化疗药物都无法控制病情的患者，还能在停药一段时间后，接受爱必妥联合二线化疗药物临床获益吗？难道爱必妥能像孙悟空，无能为力的封印在五指山500年后，却能挣破封印，王者归来? 这项Ⅱ期临床实验就告诉了大家爱必妥的重燃希望的实力和持久力。 研究统计发现，虽然二线治疗时爱必妥联合化疗跟单独化疗比较，无进展生存期PFS、总有效率ORR和总生存期均无显著性差异，但对153名的其中117名受试者进行NGS测序分析，以检测EGRF通路相关的KRAS 、NRAS、BRAF及PIK3CA基因的突变情况。发现其中66名患者（56.4%），他们的基因型都是KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型，爱必妥联合用药较单独化疗，其无进展生存期PFS显著延长，从5.3个月增加到6.9个月，提高了23.2%。差异具有统计学意义。而KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA任一基因发生突变的患者，爱必妥联合用药的无进展生存期PFS（2.7个月）低于单独化疗组（4.4个月）。  图1 爱必妥联合化疗与对照组PFS的比较 实验也对“黄金”疗效终点指标——总生存期OS做出统计，结果与无进展生存期PFS趋势一致。KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型患者，接受爱必妥联合化疗跨线治疗的总生存期中位数从19.8个月延长至23.7个月，差异临近具有统计学意义（P=0.056＞0.05）。爱必妥联合化疗总缓解率ORR为29.4%，显著高于单纯化疗组的9.4%，总缓解率是单纯化疗组的3.1倍。说明对于KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA基因均未突变的mCRC患者，爱必妥能在二线治疗中荣耀回归，继续控制肿瘤发展。  图2 爱必妥联合化疗与对照组OS的比较 并且实验进行了回顾性研究，发现KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA未突变的66名患者，与其他KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA任何一个基因发生突变的患者比，他们曾经接受的FOLFIRI 爱必妥一线治疗也能获得了更好的临床疗效。KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型的缓解率ORR为64.4%，而突变型的患者缓解率仅47.4%。KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型的无进展生存期PFS为11.3个月，大大超过突变型的患者PFS的7.7个月。 该研究是首次评价爱必妥一线进展后继续二线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的临床试验。我们也许不陌生个别病例对某些靶向药物跨线治疗依然敏感的故事，但像该实验样本量153例之大，并设立了对照组的科学研究很值得关注。结果惊喜地发现对于KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA均未突变的转移性结肠癌患者，尽管爱必妥 化疗一线治疗失败后，延续爱必妥和另一种无交叉耐药的化疗方案仍有一定的治疗潜力，其无进展生存期PFS从5.3个月增加到6.9个月，总缓解率是单纯化疗组的3.1倍，总生存期OS从19.8个月延长至23.7个月。爱必妥的持久力和延续性得到证实。另一个数据也值得我们关注，一线接受爱必妥的mCRC患者，RAS基因突变率高达30%以上。 虽然仅其中一部分人群受益，但该研究为爱必妥能否继续发挥药效指明了预判的方法，若基因检测发现关键基因KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA都未突变，就能有的放矢地选择爱必妥继续给药的方案。医生能在该研究的基础上对转移性结肠癌患者精准治疗，避免患者走弯路，花冤枉钱，耽误最佳的治疗时间。毕竟爱必妥有数十年的临床基础和研发基础，已经进入医保目录具有明显价格优势，若因一线治疗失败就放弃爱必妥，暴殄天物。 我们也在该Ⅱ期研究中看到，爱必妥联合化疗与单独化疗比较优势不是太突出，跨线治疗的证据仍不够丰满，然而其表现出来绝对获益的数值还是给我们带来很大惊喜，值得进一步探索。针对爱必妥跨线治疗的Ⅲ期临床试验仍在如火如荼进行，期待它能给更多患者带来选择和希望。 —————— 参考文献 F. Ciardiello, N. Normanno, E. Martinelli, et al.Cetuximab continuation after first progression inmetastatic colorectal cancer (CAPRI-GOIM): arandomized phase II trial of FOLFOX plus cetuximabversus FOLFOX[J].Annals of Oncology,2016,27:1055-1061 |
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