转移性结直肠癌靶向治疗出现耐药！为什么？

转移性结直肠癌 (metastatic colorectal cancer, mCRC) 预后较差，5 年生存率低于 20%，是全球第二大常见的癌症死亡原因。

靶向治疗可显著延长 mCRC 患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使 mCRC 患者的生存期从之前的 6～12 个月延长到近 30 个月。

目前已批准的分子靶向药物有：表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂、血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂、表皮生长因子受体 2（HER2）扩增/超表达抑制剂、BRAF-MEK 突变抑制剂等。

（图源：作者自己做的）

然而几乎所有的靶向治疗患者在最后均会发生耐药。靶向耐药涉及多种机制，原发性耐药，如 RAS 家族突变的患者不能使用 EGFR 单抗；继发性耐药通常发生在靶向治疗后的 3～12 个月，限制了靶向药物的临床获益。

来，先热热身

（答案文中寻找）

EGFR 抑制剂——原发性耐药

• RAS 突变

近一半的 mCRC 患者会发生 RAS 突变，其中 KRAS 占 36%、NRAS 占 3%。KRAS 突变主要发生在外显子 2 的 12、13 密码子，此外，KRAS 基因外显子 3、4 也可以发生突变；而 NRAS 突变主要发生在外显子 2、3、4。

欧洲一项回顾性分析中，对西妥昔单抗联合化疗耐药的 mCRC 患者的肿瘤标本进行了大规模的分析，结果显示，40% 的患者存在 KRAS 突变，多数在 12 或 13 号密码子 (外显子 2)，2.1% 在密码子 61（外显子 3），2% 在密码子 146（外显子 4）；2.6% 的患者发生 NRAS 突变，多数在密码子 61，且与 KRAS 突变相互排斥。

• BRAF 突变

BRAF 基因位于 EGFR 通路的 KRAS 分子下游，在 mCRC 中的突变率为 4%～15%，90% 以上的 BRAF 突变都是 V600E 突变。研究显示 BRAF 突变与 RAS 突变相互排斥。

一项纳入 21 项研究 5229 例 mCRC 患者的 Meta 分析显示，BRAF 野生型患者可通过西妥昔单抗等抗 EGFR 单抗药物治疗获益，BRAF 野生型患者较突变型患者 PFS 和 OS 显著延长。

• HER2 扩增

HER2 扩增可能是抗 EGFR 单抗治疗耐药的原因，其发生率和 BRAF 突变相似，均较低，但 HER2 扩增并不意味着对化疗耐药，HER2 扩增更常出现于左半肠癌。

一项回顾性研究分析了 74 例 HER2 扩增的 mCRC 患者，结果发现，HER2 扩增的患者有着更差的客观缓解率（ORR）和 PFS。

• PTEN 缺失和 PI3K 突变

PTEN 缺失和 PIK3A 基因突变都会导致 PI3K 持续活化，促进肿瘤的发生发展。在 CRC 患者中约 10%～20% 会发生 PIK3CA 突变, 大部分发生于外显子 9 及 20。

一项纳入 147 例 mCRC 患者的研究发现，在 KRAS 野生型患者中，PTEN 表达阳性的患者 PFS 显著延长。一项纳入 356 例 KRAS 野生型接受西妥昔单抗治疗患者的研究发现，PIK3CA 突变型与野生型患者相比相对危险度显著升高，但 PFS 和 OS 差异无统计学意义。

但是目前关于 PIK3CA 突变与耐药的相关性仍存在较大争议。也有研究发现，接受 EGFR 抑制剂治疗的 mCRC 患者中，PIK3CA 突变型患者的 PFS 较野生型显著降低。

• 长链非编码 RNA 表达升高

长链非编码 RNA 主要参与基因表达的调节并协调复杂的表观遗传过程。

研究表明 miRNA let7 家族表达水平与 mCRC 患者对西妥昔单抗的敏感性相关，其高表达患者的疗效优于低表达患者。

EGFR 抑制剂——继发性耐药

所有可导致原发性耐药的原因均可导致继发性耐药；除此之外，EGFR 抑制剂耐药机制还涉及 EGFR 胞外结构域突变。

• EGFR 胞外结构域突变

EGFR 胞外结构域突变可使抗体与受体的结合受阻，进而引起耐药。最常见的 6 个胞外区域突变为 V441D、V441G、S464L、G465E、G465R 和 S492R。

V441D 和 V441 G EGFR 突变型与野生型 EGFR 相比，西妥昔单抗和帕尼单抗的结合力显著降低；G465R 或 G465E 突变对受体细胞外部的结构域 Ⅲ 产生影响且结构分析表明，这些突变可能影响西妥昔单抗的结合；S492R 细胞外域突变将干扰西妥昔单抗的结合并且产生耐药性。

VEGF 抑制剂——原发性和继发性耐药

• 血管内皮生长因子亚型代偿性表达上调

贝伐珠单抗通过抑制 VEGF-A，可使 VEGF 其他亚型 (PIGF、VEGF-C、VEGF-D) 代偿性表达上调。

PIGF 在贝伐珠单抗联合化疗后可暂时性显著升高，表明肿瘤细胞可通过上调 PIGF 直接响应贝伐株单抗；安德森癌症中心一项研究针对接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的 CRC 患者，结果表明，VEGF-C、D 在肿瘤恶化前表达明显上调。

• 促血管生成因子表达上调

促血管生成因子的生成及分泌，可增强肿瘤血管的保护屏障，进而引起耐药。

接受贝伐珠单抗治疗后，缺氧诱导因子 HIF-1α 表达上调，致成纤维细胞生长因子 (FGF) -2、白介素 (IL)-8、STAT 3 及血管生成素 (ANGPT)1 等上调以促进其他促血管因子而导致贝伐珠单抗耐药。

BRAF 抑制剂——原发性和继发性耐药

BRAF 基因突变发生在约 12% 的 mCRC 患者中，90% 为 V600E 突变。BRAF V600E 突变主要见于女性、右半结肠居多、分期较晚等。

BRAF V600E 突变的 CRC 患者中位 OS 约为 11 个月，预后极差，对标准治疗疗效欠佳。而非 V600E BRAF 突变约发生在 2.2% 的 mCRC 患者中，并且表现为临床上独特的预后良好的 CRC 亚型。

BRAF V600E 突变 CRC 似乎对 BRAF 抑制剂天然耐药，BRAF 抑制剂单药在 BRAF 突变的 mCRC 中仅有微弱的抗肿瘤效果，有效率仅 5%。

在靶向 BRAF V600E 突变 CRC 患者的治疗中，最常见的耐药机制是 BRAF 基因扩增；而其他基因突变如 KRAS、NRAS 和 MAPK1 等也可导致继发性耐药。

HER2 抑制剂——继发性耐药

约 3% 的 mCRC 患者会发生 HER2 扩增；HER2 不仅可作为 CRC 靶向 EGFR 治疗不良预后的预测因子，也可作为 CRC 新的治疗靶点。曲妥珠单抗联合化疗或双靶向治疗均可使 CRC 患者获益。

在曲妥珠单抗治疗中，HER2 的下调或丢失是重要的耐药机制；此外，HER2 受体亚型 p95 HER2 缺乏胞外域，CD44 过表达可导致 HER2 胞外域曲妥珠单抗结合位点抑制，Mucin-4 可屏蔽 HER2 的曲妥珠单抗结合位点，均可导致曲妥珠单抗不能结合而耐药。

总结

靶向治疗耐药的原因多种多样，需要未来不断探索、挖掘；随着更多新靶点药物的上市，联合靶向治疗有助于克服耐药，延长患者生存。

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参考文献：

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