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结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康。其中，约5%~10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变，国内资料显示晚期结直肠癌BRAF突变发生率为5%左右。最常见的类型为BRAF V600E突变，约占BRAF突变中的90%，这类患者预后差，既往常规治疗生存期仅有野生型患者的一半。虽然一些小样本研究显示，三药化疗（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗可以一定程度上改善该类患者的预后，但生存获益有限，所以深入研究BRAF V600E突变mCRC患者的临床病理特征，探索BRAF V600E突变患者新的药物、新的治疗方案，成为临床上迫切需要解决的问题。 BRAF通路及结直肠癌 BRAF是一类丝氨酸-苏氨酸激酶，位于EGFR下游，是RAS/RAF/MAPK通路的重要组成部分[1]。BRAF基因位于7q34，在黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌高频发生体系突变，突变形式包括点突变、拷贝数增加和染色体重排。BRAF常见的突变形式是V600E，位于活化片段，约占BRAF突变90%。该突变干扰P-loop与活化片段的疏水相互作用，从而促进激酶结构域的活化构象，造成BRAF激酶活性比野生型增强130~700倍，引起RAS/RAF/MAPK通路自发持续异常激活，促进癌症发生发展[2]。 BRAF突变具有生物异质性，RAF激酶的激活程度也不尽相同。既往研究指出，根据不同突变类型对BRAF激酶功能的影响、RAS依赖性与否以及作用形式，可以将BRAF突变分为激活型突变（Ⅰ类突变、Ⅱ类突变）和抑制型突变（Ⅲ类突变）[3-4]（图1）。
图1. 不同BRAF突变在MAPK信号通路作用特征 BRAF突变型CRC的临床病理学特征 与野生型结直肠癌（CRC）患者相比，BRAF突变型尽管仅占mCRC的10％，但普遍认为携带BRAF 突变的mCRC患者提示预后不良。这可能由于BRAF突变的mCRC具有强大的侵袭性，目前只有60% 患者能够接受二线化疗。BRAF突变型CRC患者更存在于女性、粘液及印戒细胞癌、右半肿瘤、或有腹膜或淋巴结转移，但肺转移的可能性较小[5-6]。同时CRC中BRAF突变可能与MSI的关系及高水平的CPG岛甲基化表型（CIMP）和MLH1启动子甲基化有关。 也有人认为，吸烟史与肿瘤中存在BRAF V600E突变之间存在关联，这也可能与CIMP表型有关。虽然确切的机制尚不清楚，但临床前的研究表明，烟草暴露可以刺激与CIMP相关的DNA甲基转移酶活性[7]。有研究发现，在40%~60%的散发性MSI-H的CRC中观察到BRAF突变；相反，在林奇综合征患者中从未见过BRAF突变[8]。在mCRC中，BRAF突变肿瘤比野生型肿瘤更有可能发生MSI-H(12.6%对3.0%，P<0.001)[9]。在局部结肠癌的分析中[10]，BRAF V600E突变的患病率和MSI状态是平行的，从盲肠到肝曲增加，然后到乙状结肠逐渐减少。BRAF-V600E突变在MSI-H的肿瘤中的发病率是微卫星稳定肿瘤的8倍[11]。 此外，分子分型在BRAF突变型mCRC中也具有重要作用。一项意大利人的研究显示，CMS亚组与BRAF突变型 mCRC的预后分层显著相关[12]。但是，CMS分型不能解释BRAF V600E突变型mCRC亚群中靶向治疗反应的高度异质性。因此，Barras等人根据基因表达谱，将BRAF V600E突变体分为2个亚型：BM1和BM2[13]。 图2. 结直肠癌BRAF突变相关临床病理学特征 BRAF V600E突变mCRC治疗 一线治疗：传统化疗联合靶向 尽管尚无明确证据表明贝伐珠单抗联合化疗的作用，但迄今为止在BRAF突变型CRC中获得的最具受益的数据是由三联化疗和贝伐珠单抗联合进行的。继GONO组第一次大型的Ⅲ期试验之后的10年来，与FOLFIRI相比，FOLFOXIRI（5-FU、叶酸、伊立替康和奥沙利铂）方案提高mCRC的缓解率（RR）和总生存（OS）[14]。该组在事后多重分析中评估了这种联合化疗加贝伐珠单抗的作用，10例FOLFOXIRI 贝伐珠单抗治疗的BRAF突变肿瘤亚组中有非常好的缓解率（90%）、中位无进展生存期（PFS；12.8个月）和OS（30.9个月）[15]。 一项对214例包括15例BRAF突变肿瘤的患者进行了前瞻性研究也证实了这一结果，发现中位PFS和OS分别为9.2个月和24.1个月[16]。回顾性和前瞻性结果汇总后，PFS和OS的中位数分别为11.8个月和24.1个月[16]。这些数据也被TRIBE试验的亚组分析所证实，在这项随机试验中，16例使用FOLFOXIRI 贝伐珠单抗治疗的BRAF突变肿瘤患者的OS中位数为19.0个月，而12例FOLFIRI 贝伐珠单抗患者的中位OS较短，为10.7个月[17]。根据这些结果，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）-亚洲指南推荐三联化疗加贝伐珠单抗作为BRAF突变型CRC一线治疗的标准治疗[18]。 二线治疗：多靶向精准治疗 2019年NCCN指南在晚期肠癌的最重要改变就是BRAF突变型晚期肠癌后线治疗的全面精准化（图3）。基于SWOG S1406研究，维莫非尼 伊立替康 西妥昔单抗或帕尼单抗被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者标准治疗失败后的治疗。研究表明该方案延长了CRC患者的中位无病生存时间（2个月比4.3个月）并提高了患者疾病的控制率（22%比67%）[19]。基于NCT01750918研究，达拉非尼 曲美替尼 西妥昔单抗或帕尼单抗也被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者标准治疗失败后的治疗。在35例接受三药方案组的患者中，客观有效率为26%，远高于两药联合的10%的客观缓解率（ORR），疾病控制率83%，1例患者获得完全缓解[20]。 图3进展期或转移性BRAF V600E CRC系统治疗（化疗）方案 基于BEACON CRC（NCT02928224）研究[21]，康奈非尼 比美替尼 西妥昔单抗或帕尼单抗被NCCN结直肠癌指南推荐用于BRAF V600E突变mCRC患者标准治疗失败后的治疗。BEACON CRC研究是一项多中心、随机、开放标签的3臂Ⅲ期研究，旨在评估康奈非尼 西妥昔单抗±比美替尼（三药联合或双药联合）与研究者选择的伊立替康 西妥昔单抗（对照）或FOLFIRI（5-FU 伊立替康） 西妥昔单抗（对照）对于BRAF V600E突变mCRC患者的疗效和安全性，患者均为在疾病转移后接受过1或2个治疗方案后进展。主要终点是三药联合对比对照组的OS和ORR，ORR经盲法中心评估；次要终点包括双药联合组对比对照组的OS，以及PFS、缓解持续时间和安全性。 665例患者被随机分配接受三药联合（n = 224）、双药联合（n = 220）或一种对照方案（n = 221）治疗。中位OS在三药联合组为9.0个月，对照方案组为5.4个月（HR，0.52；95％ CI，0.39~0.70；P <0.0001）。经盲法中心评估确认的ORR在三药组为26％，对照组为2％（P <0.0001）(图4)。双药联合组的中位OS为8.4个月（与对照组对比的HR为0.60；P = 0.0003）。不良事件与既往研究报告的一致。≥3级不良事件发生率在三药联合组为58％，双药联合组为50％，对照组为61％。目前正在进行的Ⅱ期ANCHOR-CRC研究（NCT03693170）正在探索三联疗法作为BRAF V600E突变mCRC患者一线治疗的疗效。 图4 双药联合及三药联合的生存曲线（OS）与缓解率 基于Ⅲ期BEACON CRC试验的结果，Pierre Fabre近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准康奈非尼（Braftovi）与西妥昔单抗联合用药方案（康奈非尼二药方案），用于治疗先前已接受过系统疗法但病情进展（经治）、携带BRAF V600E突变的mCRC成人患者。特别值得一提的是，康奈非尼 西妥昔单抗方案是欧洲第一个也是唯一一个专门针对BRAF V600E突变mCRC患者的靶向治疗方案。在美国，康奈非尼 西妥昔单抗方案已于2020年4月获得批准，用于先前治疗后病情进展（经治）、并且经FDA批准的一款检测方法证实携带BRAF V600E突变的mCRC成人患者的治疗。该方案也是FDA批准的第一个也是唯一一个专门用于先前接受过治疗且携带BRAF V600E突变的mCRC成人患者的靶向方案。 结语 精准医学的发展，靶向药物的应用，使得mCRC患者的生存获益较以往取得显著改善。BRAF V600E突变患者虽然占mCRC整体患者的比例不高，但其预后较差，如何延长该类患者的生存，一直是临床专家不断探索的方向。FDA批准的双靶方案中，西妥昔单抗与BRAF抑制剂缺一不可。未来，针对结直肠癌其他靶点的药物研究还会层出不穷，RAS野生型患者的靶向治疗开启了结直肠癌的精准治疗，MSI-H人群的免疫治疗夯实了精准治疗转移性结直肠癌，而后续的靶点选择如Her2、RAS等，对拓展结直肠癌的精准治疗将会带来更多的惊喜。 [1] Cancer Genome Atlas Network. 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