转移性结直肠癌2021全年新进展盘点

昵称27774249 2022-03-01

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转移性结直肠癌2021全年新进展盘点

2022-02-15来源：医学界肿瘤频道

全球范围内，结直肠癌是第三位最常见的恶性肿瘤，也是第二位最常见的恶性肿瘤死亡原因。据 WHO 癌症研究中心的 GLOBOCAN 项目估计，2018 年全球范围内结直肠癌新发病例数约为180万，死亡人数约为 88万。

而2018 年中国癌症统计报告显示:我国结直肠癌发病率、死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第3 及第 5 位，新发病例 37.6万，死亡病例 19.1万。

多数病人在确诊时已属于中晚期。

与之相应，结直肠癌的诊治技术也在日日发展革新。就转移性结直肠癌（mCRC）的而言，在氟尿嘧啶（FU）为唯一有效药物的时代，Ⅲ期试验显示总生存期（OS）为11-12个月。而在现代，平均中位生存期目前接近3年，一些试验报道称单用化疗的患者5年生存率可高达20%。

转移性结直肠癌（mCRC）诊疗的显著进步，与对结直肠癌进展机制认识的发展、新药开发、靶向治疗与免疫治疗的发展等息息相关。而本文将站在2021年年末，回顾目前转移性结直肠癌的治疗进展与机遇。

一、初始强烈治疗理念渐趋流行

mCRC治疗模式的转变有迹可循——在治疗人群的划分上，以2016年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）mCRC指南对转移性结直肠癌的分类的更新为始，不再依靠传统地依照临床表现进行分组，而是以更多诸如患者健康状态、疾病状态等分类。即，淡化“转化”与“姑息”界限，而是在精准区分患者的前提下，施加以更大强度的治疗。

在治疗的策略的选择上，强烈治疗理念得到进一步肯定。三药化疗±靶向作为转化治疗策略之一在各指南中的推荐强度均逐渐提升。例如，2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）将FOLFOXIRI±贝伐珠单抗在RAS/BRAF野生型右半和RAS/BRAF突变型结直肠癌的转化治疗中升级为并列I级推荐；而2021版则将FOLFOXIRI+西妥昔单抗在RAS/BRAF野生型患者中新增为III级推荐（2B类证据）；而今年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南对此亦有同步更新。

DEEPER研究（JACCROCC-13）提示mFOLFOXIRI联用西妥昔单抗（相比联用贝伐单抗）DpR更显著

而新近的DEEPER（JACCROCC-13）研究以RAS野生型患者为研究对象，对比了mFOLFOXIRI+西妥昔单抗（爱必妥）方案与mFOLFOXIRI+贝伐单抗（阿瓦斯汀）方案的差异，提示mFOLFOXIRI+西妥昔单抗的最大肿瘤缩小（DpR）更为显著，而客观缓解率（ORR）则无相对优势。

二、MSI-H mCRC一线免疫治疗

免疫治疗成为高度微卫星不稳定（MSI-H）型晚期结直肠癌的一线标准治疗已然已得到广泛认可。2020年KEYNOTE177研究比较了帕博利珠单抗相对FOLFOX或FOLFOX+靶向药物的疗效差异，显示帕博利珠单抗的PFS，ORR等有显著优势，而二者的OS无统计差异（并不影响免疫治疗临床推荐）。

2021年美国国家癌症综合网络（NCCN）指南以及CSCO指南均已将免疫治疗列为MSI-H mCRC的一线标准治疗。

2021 NCCN V2结直肠癌指南分别于新辅助治疗新增双免疫或免疫单药方案；对于不可手术者的转化治疗新增免疫治疗方案，对其姑息一线治疗亦新增了免疫治疗；2021年的CSCO CRC指南同样在诸多方面提高了免疫治疗的推荐级别，与此同时仍然有诸多亟待解决的问题需要持续关注：比如高度微卫星不稳定状态的诊断标准、部分患者的早期耐药原因、免疫治疗是选择单药治疗还是联合治疗等等。

KEYNOTE177研究显示帕博利珠单抗相比传统化疗PFS更佳(median 16.5 mo vs 8.2 mo; HR 0.60; 95% CI, 0.45-0.80; P= 0.0002).

总的来说，对MSI-H结直肠癌这一类特殊的结直肠肿瘤，免疫治疗的疗效是确凿且乐观的。因此，对于临床医生而言，能够尽早地准确筛查出高度微卫星不稳定的结直肠癌患者，对患者的预后至关重要！

三、mCRC末线精准治疗

HER2过表达mCRC抗HER2治疗

2019年NCCN V2 以及CSCO，均加强了对HER2过表达mCRC患者的抗HER2治疗。新型抗HER2药物——抗体偶联药物T-DXd，也在DESTINY-CRC01研究中，表现出乐观效果。ORR达到45.3%（24/53）；疾病控制率（DCR）达83.0%。

BRAF突变多靶向治疗

对于BRAF突变型mCRC的末线治疗，精准的“加法”策略则开始被更多认可。BRAF作为RAS-RAF-MAPK信号通路的组成部分，关于针对BRAF本身的靶向药物的选择，还是BRAF上下游的EGFR和MEK的靶向药物的选择是一直以来研究的热点。

而BEACON研究则证实了对于BRAF V600E突变患者，三药靶向治疗（BRAF抑制剂+MEK抑制剂+EGFR抑制剂）和两药靶向治疗（BRAF抑制剂+EGFR抑制剂）的疗效显著优于传统的FOLFIRI+EGFR抑制剂，患者的OS、风险比、ORR等均有明显改善。其中，三药靶向治疗疗效也明显由于两药。相应的，2020年的CSCO结直肠指南已将达拉菲尼＋曲美替尼+西妥昔单抗的三药靶向治疗列为RAS 野生型和RRAFV600E突变的3级推荐。

BEACON研究纳入BRAF V600E突变患者，横向对比了三药靶向治疗、两药靶向治疗和FOLFIRI+EGFR抑制剂三种治疗的OS，HR等，提示多要靶向治疗效果更佳。

总的来看，目前BRAF突变型mCRC的治疗，标准一线治疗仍是两药/三药化疗+Bev；而EGFRi+BRAFi是目前的标准后线治疗。而单纯的抗EGFR难获收益。

KRAS G12C 突变

KRAS突变在结直肠癌中非常普遍，占据了达30%的比例，而KRAS G12D突变亚型则是KRAS突变的最主要类型。既往针对KRAS突变的靶向药物研发，由于KRAS与底物的天然高亲和力以及KRAS自身结构等原因，一直难以得到合适的靶向药物。而这一现状，正逐渐成为历史。

目前，已有三种KRAS G12C抑制剂进入临床试验，其中的Sotorasib （AMG510）在CodeBreak 100研究中，用于治疗经标准治疗失败后伴KRASG12C突变晚期CRC，共42例，中位年龄57.5岁，其中29例≥3线治疗，表现出了显著成效——ORR：7.1% （3/42）、整体mPFS：4.0月（0.7, 11.0）， DCR达76.2%（32/42）。