二联靶向治疗方案在美获批首个治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌疗法

2020年4月9日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准辉瑞的BRAF抑制剂Braftovi（encorafenib）联合EGFR抑制剂西妥昔单抗（cetuximab，商品名：Erbitux），用于治疗携带BRAF V600E突变的经治转移性结直肠癌（mCRC）患者。该项获批基于BEACON CRC试验的III期临床结果：接受Braftovi联合西妥昔单抗治疗患者的中位总生存期（OS）为8.4个月，而对照组（伊立替康联合西妥昔单抗或FOLFIRI联合西妥昔单抗）为5.4个月，具有显著的统计学差异和临床意义。此次获批使Braftovi与西妥昔单抗二药联合成为FDA批准的首个针对携带BRAF突变mCRC患者的靶向治疗方案。

mCRC治疗困难，

Braftovi二药靶向带来新选择

结直肠癌是一种常见的严重危害人类健康的消化系统恶性肿瘤，全球范围内其发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居恶性肿瘤第2位，成为男性的第三大常见癌症类型，女性第二常见癌症类型。据统计，2018年我国结直肠癌新发病例超过52.1万人，死亡病例高达24.8万。治疗困难的原因是结直肠癌发病初期十分隐匿，患者出现腹痛、便血等症状时往往已进展至中晚期，错过手术治疗的机会。近年来，随着精准靶向治疗的发展，中晚期结直肠癌患者的生存期得到大大提升，但对于高达15%的携带BEFR基因突变的转移性结直肠患者的治疗效果却不尽如人意。BRAF V600E突变是最常见的BRAF突变，携带BRAF V600E突变的mCRC患者的死亡风险比野生型BRAF患者高2倍以上,被认为是预后不良的标志。

研究人员一直在努力探索治疗BRAF V600E突变mCRC的有效方案。Braftovi的活性药物成分binimetinib是一种特异性BRAF抑制剂，已经获得FDA批准与MEK抑制剂Mektovi联用，治疗BRAF V600E或BRAF V600K突变的不可切除性或转移性黑色素瘤。在BEACON CRC研究的III期临床结果中，Braftovi二药靶向联合治疗方案同样表现优异，为mCRC患者的治疗带来靶向治疗新选择。

双联及三联疗法显著延长生存期

BEACON CRC研究是一项开放标签、多中心、三臂的Ⅲ期临床研究，旨在评估Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗（三联或二联靶向治疗方案）治疗既往接受1~2种方案治疗失败的BRAFV600E突变mCRC患者的疗效及安全性，并选择了伊立替康或FOLFIRI+西妥昔单抗作为对照方案。研究共招募了665例BRAF V600E突变mCRC患者，随机分为三组，用药情况如下：

1）三联治疗组：encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗

2）二联治疗组：encorafenib+西妥昔单抗

3）对照治疗组：化疗（伊立替康或FOLFIRI）+西妥昔单抗

此次获批的治疗方案正是基于encorafenib+西妥昔单抗二联靶向治疗的优异结果。从公布的结果可以看到，与对照组相比，二联联合和三联联合的总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）及中位无进展生存期（mPFS）均有统计学意义的延长。具体数据如下：

No.1

总生存期显著获益，带来更长生存时间

encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗三联治疗组的总生存期（OS）与对照组相比，分别为9.0个月和5.4个月，延长了近一倍的时间，降低了48%的死亡风险（图1）；encorafenib+西妥昔单抗二联治疗组与对照组相比，OS也有显著的延长，分别为8.4个月和5.4个月，死亡风险也降低了40%（图2）。

图1 三联治疗与对照组OS比较

图2 二联方案与对照组OS比较

值得注意的是，与对照组相比，所有亚组患者的OS都可以从三联治疗中获益（图3）。包括在此前仅接受过一个治疗方案的患者与接受过两个及以上治疗方案的患者。

图3 三联治疗的OS亚组分析

No.2

客观缓解率显著提升，开启新的治疗希望

客观缓解率（ORR）方面，三联治疗组和双联治疗组明显高于对照组，三组ORR分别为26％、20％、2％。而此前仅接受过一种方案治疗的患者中，三联治疗组、二联治疗组、对照组ORR分别为34％、22％、2％，此前接受过一种以上方案治疗的患者中，三联治疗组、二联治疗组、对照组ORR分别为14％、16％、2％，均明显高于对照组（图4）。

图4 三联、二联治疗及对照组的客观缓解率

No.3

无进展生存期倍增，树立长效治疗的信心

对照组的中位无进展生存期（PFS）仅为1.5个月，而三联治疗组和二联治疗组的中位PFS明显延长，分别为4.3个月、4.2个月（图5）。

图5 三联治疗、二联治疗与对照组相比无进展生存期的变化

No.4

良好的安全性，不良反应可控。

在安全性方面，三联治疗和二联治疗的方案耐受性良好，与对照组相比，三联治疗和二联治疗并未增加不良反应发生率，≥3级不良事件发生率在对照组为61％，三药联合组为58％，二药联合组为50％，明显低于对照组。

三联方案获得NCCN指南推荐：用于BRAF突变mCRC患者

BEACON CRC研究证实了与当前的标准治疗相比，Encorafenib+Binimetinib+西妥昔单抗三联方案治疗BRAF V600E突变mCRC患者显著疗效，且安全性良好。2019 NCCN结直肠癌指南新增针对BRAF V600E突变阳性晚期患者的EGFR/BRAF/MEK三抑制剂联合疗法（图6）。作为新的治疗方案，三联靶向治疗方案将为此类患者带来更大的临床获益。

图6 NCCN指南推荐三联方案

二联方案获得FDA批准，为BRAF突变mCRC患者带来新希望

鉴于encorafenib+西妥昔单抗二联方案治疗BRAF V600E突变mCRC患者的显著获益，FDA批准encorafenib+西妥昔单抗成为首个也是唯一的治疗携带BRAF V600E突变的经治mCRC患者的靶向治疗方案。这一靶向方案的获批将改变BRAF突变mCRC患者治疗的新格局，是此类患者急需的新治疗选择。

小结

对于预后极差的BRAFV600E突变的转移性结直肠癌患者，BEACON CRC研究的III期临床结果显示了Braftovi联合西妥昔单抗二药靶向联合方案的显著疗效。FDA批准上市使其为BRAF V600E突变mCRC患者的治疗带来靶向治疗新选择，同时我们也期待该方案在早期治疗等领域的继续探索，为患者带来更长、更高质量生存的希望！

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