美国结直肠癌专家访谈：结直肠癌的一线、二线治疗

结直肠癌（CRC）是全世界最常见的恶性肿瘤之一，占所有癌症病例的10.2％。是女性中第二大常见癌症，男性中第三大癌症。在诊断时约有25％的患者出现转移性疾病，在疾病过程中，有40％的患者会发生转移。最常见的转移部位是肝，肺和腹膜。在过去的几十年中，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗已取得重大进展，从而提高了生存率。

尽管需要新的疗法来进一步延长mCRC患者的生存期，但更好地选择可用的治疗方法也是必不可少的。本文以来自美国最好的结直肠癌专家Grothey的见解，回顾了不断发展的mCRC的治疗前景。

一线疗法

Grothey认为，一线治疗的选择基于患者和肿瘤的独特特征以及治疗目标。“最关键的因素之一是患者需要多少治疗？就需要治疗的强度而言，这种疾病有多严重？患者是否受到肿瘤负荷的威胁？。

通常，一线化疗方案包括以各种组合使用的氟嘧啶（5-FU或口服卡培他滨），以及与伊立替康或奥沙利铂。与单独使用氟嘧啶相比，该组合选项可提供更高的响应率和更好的无进展生存时间（PFS）。

一线治疗可以将贝伐单抗与亚叶酸，5-FU，奥沙利铂（FOLFOX）或亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康（FOLFIRI）结合使用。在某些研究中，贝伐单抗与氟嘧啶加奥沙利铂合用已显示可增加PFS，尽管其他研究未能证明其改善的结果。

Grothey说，一线选择比以往任何时候都更加精细。“我在这里看到的，尤其是在美国，是大多数患者接受FOLFOX加贝伐单抗作为一线治疗，但现在已经不正确了。FOLFOX加贝伐单抗是万能药。它不再适合大多数患者。” Grothey指出。“我们需要真正地寻找分子参数，患者需求，需要进行多大强度的治疗，副作用因素以及[和]治疗目标。”在考虑分子因素时，在49％至82％的CRC中发现RAS突变，在大约5％至9％的患者中发现BRAF突变，应指导临床医生使用某些可能对这些突变患者更有益的药物。

Grothey指出：“右半结肠癌不能从EGF受体抗体中受益，至少在一线治疗中不能受益。” “但是，如果是RAS和BRAF野生型的左侧肿瘤，则在一线治疗中确实会受益于EGF受体抗体疗法。”

美国最好的肠癌专家 Axel Grothey

维持疗法

延长生存期并优化一线药物收益的另一个关键是维持疗法。当使用基于奥沙利铂的方案FOLFOX /贝伐单抗时，维持治疗的重要性便出现了一个例子。Grothey说：“我们知道，患者甚至需要在疾病发展以控制潜在神经毒性之前就停止使用奥沙利铂。”

“我个人采用的策略之一是，当我开始使用FOLFOX或FOLFOXIRI加贝伐单抗时，我在8个周期后停止奥沙利铂，然后使用氟嘧啶+贝伐单抗维持治疗。数据显示，这种维持疗法实际上可以延缓疾病的进展，并且又与这种治疗的持续性联系在一起：我们希望使患者持续接受耐受性良好的治疗，并使用在姑息治疗中控制疾病所需的最少治疗量。”

二线疗法

在进行二线治疗时，Grothey指出提供新的选择可能会带来好处，因此，治疗选择通常取决于一线治疗。Grothey说：“ 二线选择显然取决于一线治疗，当然还取决于生物学参数和分子参数，例如BRAF突变测试。”

如果在一线治疗中未使用贝伐单抗，则应在二线治疗中与FOLFOX联用；3期试验的结果表明，与单独使用FOLFOX相比，该组合改善了OS。

另一种对BRAF有利的二线组合，V600E突变型肿瘤是EGF受体抗体抑制剂和BRAF抑制剂。他说：“我们现在有二线数据显示，与二线化疗相比，这些患者实际上从生物学方法中受益更大。”

三线和四线疗法

在治疗范围内增加了新疗法，从而有可能延长生存期和QOL。直到最近，我们还才有有趣的三线或四线选项。

Regorafenib于2012年批准，是一种多激酶抑制剂，可用于治疗先前已接受氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康等化学疗法，抗VEGF治疗或抗EGFR的mCRC患者。

Regorafenib抑制诸如BRAF和RAF1等关键信号传导。3期试验评估了瑞格非尼在接受大量4或以上先前疗法的经大量预处理的mCRC患者中的安全性和有效性。符合条件的患者在先前的标准治疗期间或之前三个月内也已进展。瑞戈非尼组的中位OS为6.4个月，而安慰剂组为5.0个月。

2期临床试验（NCT02368886）对116例难治性mCRC患者进行了评估，其剂量范围从低剂量到标准剂量。结果表明，与起始剂量160 mg / d相比，瑞戈非尼每周剂量从80 mg / d升至160 mg / d是一种更好的方案。Grothey认为，如果在以后的治疗方案中增加靶向治疗，则不能单独从化疗中受益的患者可能会出现改善的反应。

TAS-102在第三和第四线中用于mCRC的治疗性武器库中的另一种药剂是TAS-102。TAS-102是FDA在2015年批准的，它是核苷代谢抑制剂三氟吡啶和胸苷磷酸化酶抑制剂Tipiracil的组合。它适用于先前已接受基于氟嘧啶，奥沙利铂和伊立替康的化疗，抗VEGF或EGFR疗法的mCRC患者的治疗。

FDA对TAS-102的批准基于RECOURSE 3期试验的结果，该试验在美国，欧盟和日本3个地区进行。共纳入800名患者。患有突变型KRAS肿瘤的患者占该地区所有患者的51％。最终的OS分析显示了TAS-102患者的生存获益。有趣的是，患有中性粒细胞减少症的患者似乎有更好的疗效结果。

Grothey说：“我们实际上知道发生中性粒细胞减少的患者在TAS-102上比没有中性粒细胞减少的患者有更好的预后，”他还指出，观察到的中性粒细胞减少是相对无症状的，而发热性中性粒细胞减少并不常见。

新药物组合

Grothey说，治疗mCRC的关键原则是确保患者接受他们有资格获得的所有活性药物。在评估使用这些药剂的顺序时，Grothey指出毒性应该是一个重要的考虑因素。“我确实相信，在三线治疗中候选瑞戈非尼的患者应在TAS-102之前接受瑞戈非尼的治疗。如果我们在患者的病情恶化时首先选择TAS-102，则这些患者可能不是瑞格非尼的理想人选。”

他进一步指出，考虑用于三线治疗的患者人数可能更多。最近的REVERCE研究（NCT04117945）评估了瑞戈非尼，西妥昔单抗与西妥昔单抗再加上瑞戈非尼的治疗序列的疗效和安全性。Grothey说：“这是一项顺序研究，进行了随机比较，并得出了非常令人惊讶的结果，在EGF受体抗体之前使用使用瑞格非尼可有6个月的生存获益。”

最近的研究还揭示了通过TAS-102或瑞戈非尼的联合疗法的新方法。一种组合是TAS-102 加贝伐单抗。一项随机研究评估了80例难治性不可切除mCRC患者的TAS-102单独治疗与TAS-102联合贝伐单抗治疗作为最后治疗方法。TAS-102加上贝伐单抗与PFS和OS的显着和临床相关改善有关。 [研究结果]表明，在TAS-102中加入贝伐单抗可以提高生存率和无进展生存率。

潜在的mCRC联合疗法的另一个令人信服的途径涉及免疫疗法，例如疫苗和检查点抑制剂，它们靶向免疫抑制途径并实现抗肿瘤免疫应答。正在研究治疗CRC的药物包括左旋咪唑，据认为可诱导抗肿瘤抗原的抗体。nivolumab，pembrolizumab，可结合并阻止PD-L1和PD-L2的相互作用，从而导致免疫识别和应答。一项最近的1b期试验将免疫疗法nivolumab与regorafenib联合使用。因为证明瑞戈非尼加纳武单抗在mCRC患者中具有可控的安全性，并具有抗肿瘤活性，因此Grothey指出，这种组合值得在更大的队列中进行进一步研究。他说： “ regorafenib和nivolumab的组合显示出非常有趣的活性，特别是在微卫星稳定肿瘤中，这些肿瘤我们通常根本不考虑免疫原性。” 他说：“我确实相信增强免疫疗法，增强免疫反应确实是我们希望进行结直肠癌治疗的圣杯。”

Axel Grothey 医生介绍

Grothey博士在德国获得医学学位，并在西德肿瘤中心和埃森大学病理学研究所完成了研究工作，并在波鸿大学获得了住院医生和研究金。他还在MD安德森癌症中心完成了一项研究奖学金。他于2005年以顾问身份加入Mayo Clinic，并于2007年被任命为肿瘤学教授。他于2018年离开Mayo Clinic。

他的研究得到了美国国家癌症研究所（NCI）和美国国立卫生研究院等组织的资助。曾任美国结肠癌工作组主席6年。目前是NCI胃肠道癌指导委员会的联合主席。是NCI资助的合作组织肿瘤临床试验联盟胃肠道癌委员会的副主席。

Grothey博士是NCCN结肠癌，直肠癌和肛门癌指南委员会的成员，也是欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大肠癌指南委员会的成员。Grothey博士为众多医学期刊进行期刊审查和编辑活动，并且是《临床结直肠癌》，《新兴癌症治疗学》，《实践更新》和《医学肿瘤学的治疗进展》的编委。是《临床肿瘤学杂志》和《美国国家癌症研究所杂志》的编辑委员会成员。