2019 ASCO | 优化Rechallenge策略在mCRC治疗中的应用

至此一年一度的肿瘤学领域盛会——美国临床肿瘤学会年会（ ASCO ）召开之际，我们邀请中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科石燕教授对于mCRC“Rechallenge”研究的进展为我们进行梳理和点评。

石燕教授

中国人民解放军总医院第一医学中心肿瘤内科

副主任医师

副教授

硕士生导师

博士

化疗后线“Rechallenge / Reinduction”疗效优于瑞戈非尼/TAS-102

所谓 “Rechallenge”治疗策略是指患者对某种药物/治疗方案发生耐药之后，经过一段时间的其他治疗，后线再引入相同的、已发生耐药的药物/治疗方案仍然有效。一系列回顾性研究表明，“Rechallenge”策略对mCRC患者具有治疗价值。例如，奥沙利铂单臂回顾性研究显示，奥沙利铂停药后超过6个月的患者，使用其他治疗方案进展后再次引入奥沙利铂为基础的化疗方案（FOLFOX/XELOX），仍然可以为患者带来ORR、PFS和OS 方面的获益。2019 ASCO上公布的PROSERpINA研究（摘要号：3556）比较了化疗“再挑战或再引入”与瑞戈非尼/TAS-102后线治疗mCRC的疗效，结果显示化疗再挑战中位总生存期（mOS，15.8个月 vs 7.1个月；p<0.0001）、2年OS（34% vs 11.6%）、PFS（5.5个月 vs 3.9个月; p=0.006）更具优势，而且接受化疗“再挑战”的患者缓解率明显更高（29.0 vs 1.5%；p< 0.00001)。这个倾向性评分回顾性分析显示出化疗“再挑战或再引入”后线治疗mCRC的疗效要优于瑞戈非尼或TAS-102，鉴于治疗方案选择偏差的潜在影响，需要前瞻性研究进一步验证。

西妥昔单抗“Rechallenge”的
理论和临床依据

对于RAS野生型、左半mCRC患者，西妥昔单抗已成为一线治疗的首选，此类患者在一线西妥昔单抗治疗发生耐药并接受其他药物二线治疗进展后，西妥昔单抗“Rechallenge”策略具有强有力的生物学理论依据。

RAS野生型患者随着一线抗-EGFR治疗，RAS突变等位基因逐渐成为优势基因，当RAS基因突变型肿瘤细胞达到一定的比例，患者对西妥昔单抗即表现出“耐药”。当二线治疗中不再采用抗-EGFR药物治疗后，Ras突变等位基因将以指数形式衰减， RAS基因野生型肿瘤细胞占比升高，因此当此类患者再次接受西妥昔单抗治疗时仍会产生疗效（见下图示）。

今年ASCO会议上报道的EPIC研究则进一步提供了西妥昔单抗“再挑战”策略的临床依据。EPIC研究（摘要号：3580）的回顾性更新分析显示，既往接受西妥昔单抗联合伊立替康治疗的RAS野生型mCRC患者，后线治疗中再次使用西妥昔单抗较未应用西妥昔单抗治疗的患者明显改善了中位总生存（mOS，28.0月vs 13.8月），而既往伊立替康单药治疗的患者，后线治疗中使用西妥昔单抗治疗也较未应用西妥昔单抗治疗的患者明显改善了中位总生存（mOS，19.1月 vs 9.5月）。该研究作者指出，在两个治疗方案中，研究后西妥昔单抗治疗均较研究后不应用西妥昔单抗或无研究后治疗改善了总生存，故以西妥昔单抗为基础的治疗可作为RAS野生型mCRC“Rechallenge”的标准治疗。

西妥昔单抗“Rechallenge”的
时机和影响因素

2018年在JAMA上发表的CRICKET研究是探讨了西妥昔单抗在RAS/BRAF野生型 mCRC作为“Rechallenge”治疗策略的价值。结果显示，西妥昔单抗+FOLFIRI/FOLFOXIRI用于RAS/BRAF野生型 mCRC患者的一线治疗后，三线再次给予西妥昔单抗+伊立替康治疗时，ORR达21%，DCR达54%，在RAS野生型患者中PFS和OS分别达到了4个月和12.5个月，在安全性方面无预期外的不良事件。此研究证实西妥昔单抗对于RAS WT mCRC患者再挑战治疗安全有效。

今年ASCO上公布的一项多中心研究进一步评估了既往治疗的临床因素对抗-EGFR“Rechallenge”治疗的疗效影响（摘要号：3540），其中主要评估了接受抗-EGFR单抗“Rechallenge”治疗患者的RR、PFS、OS与既往治疗多个临床因素之间的关联性，包括患者一线治疗的疗效（RR和PFS）、最后一次抗-EGFR治疗到一线治疗后患者出现疾病进展的时间（再引入 vs. 再挑战）、一线抗-EGFR单抗停药的原因（PD vs. 其他）、在再挑战治疗前患者接受无抗-EGFR治疗的总线数、抗-EGFR治疗间隔时间、原发肿瘤位置、从确诊转移性疾病到“Rechallenge”之间的时间（≥ vs. ＜18月）。结果显示上述临床特征和患者接受抗EGFR再挑战的RR及PFS之间没有明显的关联；肿瘤原发位置在左半的患者OS获益更多（HR=0.50，p=0.005）。基于上述结果，研究者认为既往认为可能影响抗-EGFR单抗“Rechallenge”疗效的临床因素并未得到证实，因此，临床上不应仅依赖于这些临床因素对于抗EGFR再挑战做出临床决策。通过检测患者Ras基因状态,选择合适的RAS WT患者进行Rechallenge治疗是合理可行的。

石燕教授点评：

关于'Rechallenge'的治疗策略在肿瘤治疗领域里并不陌生。在传统化疗时代，由于缺乏更多有效药物，难治复发性血液系统肿瘤与铂类敏感复发性卵巢癌的治疗中，经常会再挑战性应用初始有效而后耐药的治疗方案，当然也不乏再次应用初始有效而因各种原因中断的治疗方案，又称“Reinduction”。在晚期结直肠癌的后线治疗中，其实再引入或再挑战的治疗策略并不罕见。NCCN指南对于三线治疗的推荐，除了瑞格菲尼和TAS102之外，也保留了奥沙利铂/伊立替康（与二线方案不同的骨架药物，除外一线应用三药方案者）的地位。当然，像今年PROSERpINA研究这样回顾性比较再挑战/再引入化疗与瑞格菲尼/TAS102在二线之后治疗中的价值的研究实属罕见，也直接为后线再挑战/再引入初始有效的化疗方案提供了一定证据。值得注意的是，在临床实践中，二线之后由于患者的综合情况个体化差异较大，选择何种治疗方案仍需综合考虑体力状况，前期治疗方案的疗效及疗效持续时间，近期疾病进展时的治疗方案，肿瘤负荷，肿瘤或治疗导致的相关症状，经济负担，当前续存的不良反应，自身意愿，以及肿瘤相关基因特征变化等等。

其实，近年“Rechallenge”策略的火热并非源于化疗，而是源于对西妥昔单抗耐药机制的深入理解。早在2012年Nature上就发表了抗-EGFR治疗可能诱导KRAS突变克隆的出现而导致获得性耐药的文章。随后，更多的研究者发现，除KRAS突变外，NRAS/PI3KCA突变，MET扩增等等也都是可能出现的获得性耐药克隆。因此近年提出了抗-EGFR单抗压力性选择所致耐药的理论，无疑在一定程度限制了西妥昔单抗的应用。然而，2018年ASCO和ESMO上报道的CRICKET研究提出了西妥昔单抗获得性耐药后，二线更换贝伐单抗联合化疗进展后，三线再挑战应用西妥昔单抗联合伊立替康仍有21%的ORR和54%的DCR，且西妥昔单抗再挑战的疗效与液体活检RAS状态密切相关，初步奠定了西妥昔单抗再挑战的理论和临床证据。

今年ASCO上报道的EPIC和#3540两项回顾性研究为西妥昔单抗再挑战的治疗策略又添佐证，EPIC研究回顾分析证实二线应用西妥昔单抗进展后，后续再挑战应用西妥昔单抗较不用者OS有延长趋势，而#3540研究则发现抗EGFR单抗再挑战/再引入的疗效和生存与一线治疗疗效/PFS，抗EGFR中断原因/中断线数/中断时间，再挑战/再引入等临床因素无明显相关。随着对西妥昔单抗“Rechallenge”理论的探索与临床证据的逐步积累，笔者认为再挑战策略值得在左半RAS/BRAF野生型mCRC患者的全程管理中进行推广。但由于目前证据显示在二线更换治疗方案后仍有相当比例患者的液体活检中可发现RAS突变，且与再挑战疗效相关。因此，强烈推荐西妥昔单抗再挑战的策略应该在液体活检监测RAS状态的指导下应用，当然，其他获得性耐药机制也需要更多证据的积累，另外，规范化的液体活检方法的质控也是需要关注的问题。