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肿瘤原发部位是mCRC患者生存预测因素 第52届美国临床肿瘤学会?（ASCO? 2016）年会即将在芝加哥拉开帷幕，在此一年一度的学术盛会上将有哪些研究进展与发现吸引了全球肿瘤防治领域专业人士的关注。 芝加哥当地时间5月18日，ASCO?在为此次年会举行的第一次媒体见面会上，公布了今年4项重点研究结果，其中加利福尼亚大学Alan P. Venook教授等人进行的CALGB80405研究的回顾性研究结果证实：肿瘤原发部位在左半结肠（脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠）的mCRC患者较肿瘤原发部位在右半结肠（盲肠和升结肠）的患者生存期显著延长。 该研究回顾性分析了CALGB/SWOG80405 III期临床研究数据，纳入了293例右半结肠癌患者、732例左半结肠癌患者，上述患者KRAS基因均为野生型。研究结果显示，原发于左半结肠癌中，西妥昔单抗治疗对比贝伐珠单抗获得了更长的生存获益(36月 vs. 31.4月)，而原发于右半结肠癌中，贝伐珠单抗较西妥昔单抗显示出了更好的生存获益（24.2月 vs. 16.7月），该研究首次在两种分子靶向治疗的头对头研究中发现这种重要临床现象，即KRAS野生型左、右半结肠癌患者选择西妥昔单抗或贝伐珠单抗存在预后差异。 “精准医疗”视角下的左、右半结肠癌治疗 任何临床现象最终要归于事物本质的揭示，对KRAS野生型结肠癌是否真的应该根据左右半结肠的解剖学分类进行分子靶向药物治疗的选择呢？首先，众所周知，贝伐珠单抗作用于肿瘤周围环境而非肿瘤增殖信号传导通路，而左右半结肠的差异在本质上还是表现为分子水平的差异，因此，理论上贝伐珠单抗的治疗受到左右半结肠因素影响较小。 CALGB/SWOG80405研究中，贝伐珠单抗治疗左右半结肠癌的OS为31.4月 vs 24.2月，其差异远小于西妥昔单抗在左右半结肠癌的OS差异，其差异原因更像是左右半结肠癌自然预后的差值；而作为针对结肠癌信号传导通路关键因子的单抗，西妥昔单抗在左右半结肠癌的明显OS差异很显然受到了左右半结肠不同分子表达特征的影响，因此，如果说左右半结肠癌治疗中存在药物选择，那么选择更多体现在在于西妥昔单抗，而似乎不是贝伐珠单抗。 西妥昔单抗对于左半结肠癌患者，在众多临床中OS一致性的超过了3年，获益明显，是左半结直肠癌患者的优选的结论不难得出。而做出西妥昔单抗不适合用于治疗右半结肠癌的结论还缺乏足够证据。首先，CALGB/SWOG80405研究本次报道的人群均是KRAS野生型，而非全RAS野生型，这在相当程度上稀释了西妥昔单抗在全RAS野生型的治疗获益；其次，包括RAS/RAF下游信号通路的激活如PI3K等均有可能会导致抗EGFR治疗RAS野生型患者疗效不佳，少数存在RAS扩增的RAS野生型患者同样显示抗EGFR单抗耐药，因此，在突变事件发生更多的右半结肠，进行更深入的分子检测，可能有助于筛选出右半结肠癌抗EGFR单抗真正治疗获益的患者人群。 左、右半结肠癌的界定 结肠可以分为“远端（左半）结肠”和“近端（右半）结肠”，通常右半结肠是指盲肠、升结肠；左半结肠则包括脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠。早在1990年，美国密歇根大学Bufill等从分子遗传学角度证实了左、右半结肠癌的差异，首次提出左右半结肠癌是两种截然不同的肿瘤。事实上，左、右半结肠的胚胎来源和解剖结构均有所不同：右半结肠发生于胚胎的中原肠，左半结肠发生于胚胎后原肠；右半结肠由肠系膜上动脉供血，静脉血经肠系膜上静脉主要回流入右半肝，左半结肠由肠系膜下动脉供血，静脉血经由肠系膜下静脉进入脾静脉，再经门静脉左支到左半肝。 左、右半结肠癌的流行病学及症状学差异 现有的数据显示，左半结肠癌较右半结肠癌高发，然而前者发病率呈现下降趋势而后者呈上升趋势。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果（SEER）数据库分析结果显示：近30年右半结肠发病率总体上升25.26%。右半结肠癌多见于女性，并呈现出显著的种族特异性；左半结肠癌则多见于男性，二者在症状上也存在差异（图1）。此外，左半结肠癌更容易发生同时性肝转移（7.1% vs 11.6%），且往往转移至左半肝，而右半结肠癌发生肝转移时易转移至右半肝。
左、右半结肠癌的分子学特征 分子生物学的发展提示结肠癌变的基因通路主要是CIN（Chromosomal Instability）途径与MSI途径（Microsatellite Instability）。CIN途径包括致癌基因的激活以及抑癌基因的失活。MSI途径主要涉及错配修复基因MLH1/MSH2的突变或启动子甲基化、生长调节相关基因的突变。这两种基因突变通路与结肠肿瘤发生的部位明显相关。目前的研究结论显示，左半结肠癌与抑癌基因（例如APC、P53、SMAD4）的失活，KRAS基因突变以及CpG岛甲基化表型（CIMP+）相关；而右半结肠癌则与癌基因的激活、BRAF基因突变、MLH1基因的甲基化失活、MSI阳性表达相关（图2）。基因分子通路的不同从而导致了左右半结直肠癌在症状，预后上的不同。
左、右半结肠癌的预后 临床医生最关注的问题无疑是左、右半结肠癌在临床特征和治疗策略上有何不同。2008年一项来自SEER数据库的大样本回顾性生存分析研究结果发现：右半结肠癌比左半结肠癌平均生存时间更短（ 78 vs 89个月，p＜0.001），死亡率增加约5%[风险比（HR）：1.04]。 2010年来自德国的一项研究显示：左半结肠癌术后5年生存率高于右半结肠癌（71% vs 67%，p＜0.01）。2011年另一项来自SEER数据库研究却显示：在Ⅲ期患者中右半结肠癌死亡率高于左半结肠癌（HR 1.12，p<0.01）。 总体而言，与右半结肠癌相比，左半结肠癌（尤其是晚期）生存期长、预后更好。因此，临床上左半的患者应该给予积极的治疗，而右半患者预后较差，治疗时需谨慎。 肿瘤部位对治疗疗效的影响 基于左右半结直肠癌的不同，越来越多的研究开始深入观察治疗，尤其是靶向治疗在不同原发肿瘤部位的疗效的差异，以求能够给临床一些启示。 2014年发表于《J Cancer ResClin Oncol》的AIO KRK-0104试验比较了应用西妥昔单抗、卡培他滨和伊立替康方案或西妥昔单抗、卡培他滨和奥沙利铂方案一线治疗转移性结直肠癌的疗效。该试验分析了原发肿瘤部位对患者预后的影响。结果显示原发肿瘤位于左侧的患者总生存期（OS）（p=0.016， HR=0.63）和无进展生存期（PFS）（p=0.02，HR=0.67）明显比右侧长。研究人员指出：原发肿瘤部位和KRAS密码子12/13突变状态与应用西妥昔单抗一线化疗方案的转移性结直肠癌患者的预后有关联。原发肿瘤位于左侧可能是对西妥昔单抗治疗非常敏感的一种预测因子，在CO.17等其他研究中也观察到了类似的现象。 而另外一个靶向药物贝伐珠单抗也存在类似现象，AVF2107研究回顾性分析发现，贝伐珠单抗在右半结肠癌的OS显著要比左半结肠癌的患者差(15.9 vs. 24.2个月 p<0.001)，而在贝伐珠单抗另一项重要临床研究NO.16966研究中发现同一现象：接受化疗+贝伐珠单抗治疗左半结直肠患者的OS为24.7个月，右半结肠癌为20.6个月，p=0.04。相较于右半，原发肿瘤位于左侧的患者对贝伐珠单抗的治疗同样更为敏感。 和CALGB80405研究的结果类似，FIRE-3研究是首个“头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究，其主要研究结果显示，与贝伐珠单抗+FOLFIRI相比，西妥昔单抗+FOLFIRI可使中位OS期延长8.1个月，使死亡风险下降。 后续FIRE-3试验亚组分析结果显示：RAS野生型的mCRC接受一线FOLFIRI联合西妥昔单抗对比贝伐珠单抗治疗，西妥昔单抗组无论在PFS还是OS，左半结肠癌均较右半结肠癌明显延长，左半结肠癌的OS更是高达38.7个月，比贝伐珠单抗延长10.7个月，获益显著。 2016年最新发表的一项在亚洲人群中开展的研究供纳入121例（2007年-2013年）KRAS野生型mCRC患者，以标准化疗方案联合靶向药物西妥昔单抗或贝伐珠单抗作为一线治疗方案。研究结果显示，与右半结肠癌患者相比，西妥昔单抗治疗组中左半结肠癌患者的ORR（70.1% vs 33.3%, P = 0.024）、PFS（15.0 vs 5.3个月, P< 0.001）和OS (35.8 vs 14.4 个月,P = 0.031)显著延长（图3），肿瘤原发部位是PFS的独立预测因子（HR：0.240）。贝伐珠单抗治疗组中左、右半结肠癌患者的预后则没有显著差异。该研究结论指出：肿瘤原发部位在左半结肠的mCRC患者可以从标准化疗联合西妥昔单抗一线治疗中获益。
肿瘤部位是否改变临床治疗决策？ 众所周知，目前指南推荐根据不同的治疗目标，基于分子分型状态（RAS基因）来，分子分型（RAS基因）状态制定患者的治疗策略。为了实现更精准的治疗及最大化患者的生存期，面对新的临床证据，我们需要开始思考肿瘤的原发部位是否成为影响临床决策的重要因素之一。 以上众多研究结果都提示我们，化疗联合EGFR靶向药物西妥昔单抗能够使RAS野生型转移性左半结肠癌患者的OS超过3年，明显优于单纯化疗和贝伐珠单抗，相当于在联同RAS基因，在不同的维度下筛选了病人，使得接受西妥昔单抗治疗的病人更加的精准，获益也更加明显，符合精准治疗的理念。 而对于右半结肠，由于其内在分子突变事件较多，且粘液腺癌，BRAF突变比例较高，似乎接受靶向治疗的疗效均不如左半，需要更多的研究来指导我们如何精准的对这些患者进行筛选和分层，以最大化患者的获益。 左右半结直肠癌无论分子层面，临床表现，预后及对靶向药物的敏感程度都有显著差别，将成为影响临床医生判断预后及治疗决策时的重要影响因素，未来随着研究结果的不断累积，肿瘤原发部位的对肠癌靶向治疗的指导意义必将愈加清晰，有望在肿瘤“精准医疗”的发展征途上再立新功。 |
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