ASCO专家谈mCRC的全程管理

当地时间6月3日晚间，北美以外地区远道而来的ASCO肠癌领域与会者结束了一天的紧张日程，继续转战芝加哥城市中心酒店，聆听了一场有关转移性结直肠癌（mCRC）管理演进的报告会。会议由意大利Ospedale San Martino临床肿瘤中心的Alberto Sobrero教授担任主席，美国加州大学洛杉矶分校Zev Wainberg教授、澳大利亚皇家墨尔本医院和西部医院Peter Gibbs教授、日本熊本大学医学科学研究生院的Hideo Baba教授及德国Asklepios医院肿瘤治疗中心的Dirk Amold教授轮番上场，围绕当前和未来mCRC治疗的挑战以及基于当前证据的mCRC最佳全程管理方案进行了深入解析和探讨。

Alberto Sobrero教授

mCRC全程管理方案

Zev Wainberg教授

Zev Wainberg教授指出，目前通过多线治疗延长mCRC患者生存的最佳全程管理方案仍不明确。

一线治疗决策至关重要，生物标志物情况、患者特征和原发肿瘤部位是影响一线治疗决策的因素。生物标志物包括BRAF、微卫星不稳定（MSI）和RAS，RAS能够预测抗EGFR治疗的转归。在原发肿瘤部位方面，基于一项荟萃分析，对于左侧原发肿瘤，抗EGFR联合化疗较化疗±贝伐珠单抗有显著更好的ORR、OS和PFS；对于右侧原发肿瘤，前者在数字上有更好的ORR。

在RAS野生型mCRC患者中支持一线抗EGFR治疗而不是抗VEGF的生物学基础是，抗VEGF是通过阻断肿瘤血管生成而间接性影响肿瘤细胞生长；而抗EGFR则能够直接抑制肿瘤细胞增殖和存活，并导致细胞快速缩减。FIRE-3研究和CALGB SWOG/80405研究证实，在RAS野生型mCRC患者中，西妥昔单抗联合化疗能够较贝伐珠单抗联合化疗更好地改善ORR、OS和PFS。

此外，抗EGFR再挑战（rechallenge）策略具有充分的生物学合理性。一线西妥昔单抗联合化疗方案使肿瘤退缩主要减少的是西妥昔单抗敏感克隆，而西妥昔单抗耐药克隆的增殖导致疾病进展，而此时二线化疗则能够杀伤占优势的西妥昔单抗耐药克隆，之后的疾病进展是西妥昔单抗敏感克隆和耐药克隆共同增殖，继而三线及以上方案中使用化疗加西妥昔单抗再挑战策略能够再次达到肿瘤退缩。小型研究CRICKET研究（n=28）证实，在RAS/BRAF野生型mCRC患者中，一线西妥昔单抗 FOLFIRI/FOLFOXIRI方案、二线贝伐珠单抗 FOLFOX/FOLFOXIRI/XELOX方案之后，给与西妥昔单抗 伊立替康三线再挑战治疗达到了21%缓解率的主要终点，疾病控制率达到54%，6例患者达部分缓解，9例患者达疾病稳定。

一项小型研究发现，通过液体活检监测发现，10例KRAS突变型患者在抗血管生成治疗后，有5例转变为KRAS野生型，而这5例患者的疾病进展均与KRAS野生型克隆增殖相关。越来越多的证据支持对治疗过程中的RAS状态进行再评估，因此，未来通过液体活检指导的更为个体化的方案将是mCRC全程管理的方向。

改进治疗的深入探讨

Peter Gibbs教授

Peter Gibbs教授指出，肿瘤免疫逃逸机制的研究衍生了免疫治疗的出现。近年，利用免疫系统的抗肿瘤活性已被证实是成功的，免疫检查点抑制剂治疗（ICI）也已获批了多个适应证。不过，在MSI高表达mCRC患者中，ICI如帕博利珠单抗单药治疗被证实获益，但在微卫星稳定（MSS）患者中（约占95%）则并不成功。

怎样改善ICI在MSS mCRC中的反应呢？目前主要有3个方向，一是寻找能够预测反应的生物标志物，如有病例报告显示，携带POLE突变的MSS mCRC对ICI敏感，这或可成为预测MSS mCRC中抗PD-1疗效的生物标志物。

二是利用调节性免疫反应。一些免疫介导的反应如抗体依赖细胞介导的细胞毒反应（ADCC）、免疫原性细胞死亡、补体依赖的细胞溶解等促成了西妥昔单抗的抗肿瘤活性，因此，西妥昔单抗可通过调节免疫反应而使ICI在MSS mCRC中有了用武之地。在可切除肝转移CRC患者中的研究表明，术前给与西妥昔单抗 化疗能够促进免疫细胞的浸润。

三是探索含ICI的联合治疗方案。不过，探索ICI MEK抑制剂联合治疗mCRC的方案由于未达到较瑞戈非尼改善OS的主要终点而止步于临床III期试验。目前，多项研究正在探讨ICI 西妥昔单抗方案的疗效和安全性，西妥昔单抗的免疫介导反应能否成为ICI治疗的理想搭档仍需进一步研究证实。

肿瘤退缩的新视角

Hideo Baba教授

Hideo Baba教授指出，在mCRC中，高肿瘤负荷与更差的身体状况和生存相关。因此，使肿瘤退缩成为mCRC治疗疗效的基础。肿瘤退缩可以增加肿瘤的切除可能并为患者提供潜在可治愈的机会。此外，在疾病恶化或高肿瘤负荷患者中肿瘤退缩还可以改善症状、延迟症状发生或复发的时间，并有助于改变患者的精神状况，增加其对治愈的希望。

一项研究表明，治疗反应和转化为肝切除是mCRC患者OS的独立预后因素，40.1%初始不可切除的患者经化疗联合靶向治疗转为可切除，而这些患者的5年OS率（54.6%对5.3%）和中位生存时间（77.3个月对21.3个月）都较不可切除患者显著延长。

在RAS野生型左半mCRC中比较一线或二线化疗联合抗EGFR或贝伐珠单抗的研究显示，西妥昔单抗 化疗方案都较贝伐珠单抗 化疗能更好地改善ORR；即便在右半mCRC中同样如此。ATOM研究表明，在仅肝转移的mCRC中，与贝伐珠单抗 化疗方案相比，西妥昔单抗 化疗方案有更好的肿瘤退缩和ORR。这成为RAS野生型mCRC患者应用西妥昔单抗 化疗方案进行治疗的有力支持。

mCRC指南的演变

Dirk Amold教授

Dirk Amold教授指出，30年来，我们对于mCRC的认识已有了很大变化。随之，mCRC指南也在发生变迁。

首篇发现右半原发肿瘤患者预后不良的文章最早发表于20世纪80年代，而直至2016年在ASCO年会上，才发表了FIRE-3研究和CALGB/SWOG 80405研究肿瘤部位的分析。同年，ESMO 2016年会对左右半专门设置了论坛，其中对6项随机对照试验的荟萃分析探讨了抗EGFR方案治疗RAS野生型mCRC患者时，原发肿瘤部位的预测和预后价值。分析显示，右半肿瘤预后不良；在左半肿瘤中，化疗 抗EGFR方案的PFS、OS和ORR均优于化疗±贝伐珠单抗方案；在右半肿瘤中，化疗 抗EGFR方案的ORR优于后者。

2017年，ESMO年会的荟萃分析发表。同时，Holch等的荟萃分析进一步支持在左半RAS野生型mCRC肿瘤中，抗EGFR联合化疗方案较贝伐珠单抗联合化疗方案在OS方面的获益，分析纳入的患者中83%的接受西妥昔单抗治疗。

上述发现也影响了指南的更新。在2016年的ESMO共识指南中尚无肿瘤部位的推荐。2017年，ESMO泛亚指南则基于ESMO的荟萃分析，对左半RAS野生型mCRC强调抗EGFR治疗，右半mCRC给予化疗±贝伐珠单抗可能更好，但当以减瘤为目标时，抗EGFR单抗联合双药化疗仍是选择之一。2018年NCCN V1版指南也推荐左半结肠癌优选抗EGFR治疗，右半方案则尚无证据支持。

鉴于左右半mCRC分子分型的差异，肿瘤部位可以作为潜在的分子生物学替代标志物。同时，我们期待未来发现能够更加精确预测mCRC疗效的分子标志物，从而真正地实现mCRC的精准治疗。

现场讨论