为什么直到现在肠道宏基因组这块肉仍然蒸不熟煮不烂？

笔者2010年毕业之后加入了HD，在微生物线负责Meta，当时HD刚发了一篇人肠道宏基因组参考数据集，带火了人肠道微生物群落的研究，但是由于肠道菌群的研究始终停留在表面的相关上并没有深入到机制层面，导致人肠道微生物群落的研究慢慢灭火，加上自己在HD也处于迷失的状态，因此2012年离开HD加入NH，当时正好碰到技术缓慢进步，肠道微生物群落的16S多样性研究则从Roche 454迁移到Miseq上然后是Hiseq2500，这个迁移带来了价格的急速下降，从之前的2000多降低到现在的400左右，而宏基因组测序的价格则没有降低太多，虽然Illumina的测序仪已经从Hiseq2000经过Hiseq2500和Hiseq4000到了Hiseq X Ten的时代，原因在于宏基因组学的研究单个样本的数据量就是5-6G，测序成本在整个检测中所占的比例不高，因此仪器升级带来的测序单价的降低并没有太多的惠及宏基因组学研究，分析的成本在整个研究中占据太大的比重，这些年分析并没有太大的改变，因此宏基因组的价格降低并不太多。在NH做销售的那段时间仍然一直观察着人肠道微生物群落的研究进展，入行的时候种在了微生物线，已经难以拔身，就这样一边做着销售，一遍观察着肠道微生物群落的研究进展，时间就这样到了2015年，突然人肠道微生物研究的再次变得火热起来，CNS每个月都会有重磅的研究抛出来，驱动这次热潮的并不是纯粹的生物人，更多的是以医学研究为基础由医生驱动的肠道微生物群落研究，医生之所以对肠道菌群的研究突然感兴趣则是起源于粪菌移植的医学实践。在医院经常碰到艰难梭菌感染导致的腹泻，这种情况一般发生在大量使用抗生素后，肠道原有的正常菌被抗生素大量杀死，而艰难梭状芽孢杆菌则容易进化出抗生素耐药性从而无法被杀死，导致整个肠道菌群的平衡被破坏，病人腹泻不止，由于病人体内的艰难梭状芽孢杆菌已经对抗生素产生了耐药性且在整个肠道中占据优势，因此这个时候使用抗生素已经无效，那么怎么办？

让我们回过头看2008年的一个病例，2008年AlexanderKhoruts碰到了一位感染难辨梭菌（Clostridium difficile）的女士，不断下痢，在八个月内瘦了60磅（27公斤），以多种抗生素治疗均无效，只能坐轮椅，包尿布，生命垂危。医生总是不能眼睁睁的看着病人生命垂危，在翻阅之前的案例后，最后决定采用粪便移植的方法治疗这个病人，将她丈夫的粪便混以生理盐水注射到患者体内，患者的腹泻在1天内就停止了。

 

AlexanderKhoruts并没有停留在纯粹的医学实践上，他对移植前后患者的肠道菌群进行了研究，发现粪菌移植可以重塑肠道菌群，他的研究引起了很多医生的兴趣，在临床上很多医生开始尝试通过粪菌移植来治疗疾病（并不仅限于艰难梭菌感染，还被用于肥胖、糖尿病等代谢性疾病和慢性病）并且取得不错的效果，终于2013年粪菌移植被写入临床指南用于医治复发性难辨梭状芽孢杆菌感染，随后美国FDA批准粪菌移植作为研究型新药监管。粪菌移植医学实践活动催生了一个新的公司—粪便银行（OpenBiome），他们负责收集、检测粪便为美国122家医院提供粪便微生物移植手术（fecalmicrobiota transplantation）所需的粪便样本。

粪菌移植被引入临床并且得到承认，从而重新激活了肠道菌群研究的热情，从现实的角度来说真的是多亏了医生的尝试，不然肠道菌群的研究就真的慢慢死去。虽然粪菌移植很有效，但是操作繁琐无法标准化且对病人也是一个巨大的心理挑战，这就驱使学界开始思考和研究：肠道菌群到底是由哪些菌组成的？哪些菌是对与人的健康必不可少的？是否有办法把这些菌分离纯培养做成胶囊？

看着外边的热闹，我也想参与这股热闹中，加上在NH的道路走的也不是很顺利，于是2016年就辞职出来了。下面我描述一下自己对肠道菌群的看法，写在这里抛砖引玉，与各位好友一起交流。

1.肠道菌群的市场到底有多大？

大家一窝蜂的铺向人的基因组测序的市场的时候，其实忽略了另外一个竞争小但是市场容量更大的市场，那就是肠道菌群检测市场，这个市场有2个优势：（1）高频，当然这个高频是相对来说，与个人基因组相比，肠道菌群所携带的宏基因组信息是不断波动的，因此需要持续多次检测。（2）干预方式，虽然现在肠道菌群的干预方式仍不能准确有效，但是至少益生菌、益生元、饮食和药物这些方向可以尝试，个人基因组检测出来，估计就只有靶向药物，但是靶向药物的数量和效果都是有限的，至于基因编辑，这确实是非常有希望的前景，但是这个技术目前还不成熟，想用在人身上还早着呢，更何况这个技术还需要面对法律和伦理挑战，想想转基因的艰难困境吧！如果我们把人自身看成一个主机，而肠道菌群看成外挂的化，那么修改外挂比较容易被大家接收，但是在主机上动手，如果没有绝对的把握，估计没人干动手。

肠道菌群检测的市场有多大？只能做一个粗略的估算，因为我毕竟不是专业的市场调研的结论，假如能够吸引5000万用户加入到这个市场中，一年进行2次检测，每次检测的费用在300元，那么整个市场空间就是300亿，这个检测是持续的，每年都可以检测。假如每次检测后可以带动200元的干预方案的消费，那么整个合并起来就是500亿的市场，真心不是一个小的市场。

肠道菌群检测直接驱动的市场是500亿，但是肠道菌群真正可以影响的市场则是更大，当数据库中5000万人的肠道菌群组成的数据的时候，就可以进行深度挖掘了（比较不同区域的人的肠道菌群组成的差异，不同年龄阶段的肠道菌群组成的差异），挖掘出来的信息可以用于指导食品的生产和消费策略（食品生产企业的分区投放、个人饮食的指导），由此产生更大的价值。

2.现在的问题是什么？

2.1 跨学科协同问题，肠道菌群的研究需要各个学科协同合作，不能各自为战，而现在的局面就是大家各玩各的，只做自己擅长的领域，没有系统配合。研究菌群组成的就一直在菌群上做，不能深入下去进行机制研究，研究粪菌移植的则只是关注如何移植才更有效，研究益生菌的只是关注如何提升益生菌的效果，大家做自己擅长的领域这是好事，但是缺乏沟通和交流的机制，导致每个分支都难以继续玩下去，需要协同配合，才能解决问题。

2.2 数据的不协同，导致无法共用数据降低成本，理论上每个样本都有很多属性可供挖掘和比较，但是现在的研究，每个样本产生的数据只是被挖掘一次便被废弃了，从而造成了极大的浪费，每个项目都要采集样本进行检测和分析，由于经费的限制，每个项目的样本数目都较小，研究根本就无法得到有效的结果。举一个例子：A、B和C3个组分别研究血脂、BMI和血压与肠道菌群的关系，在现在的情况下每个小组分别收集100人的粪便进行检测，这样得到的结论可信度不高，但是如果三方联合起来或者有个第三方机构，负责把所有的信息收集起来，同时把肠道菌群检测完成，然后再把对应的信息派发给A、B和C，这样每个组的样本数目就是300个，通过数据的共用把项目的样本数做起来，降低科研成本。

2.3 研究中参考系的不协同，因此我一直关注的肠道微生物群落的16S和宏基因组学研究，还是以自己熟悉的领域举例吧！人类基因组学飞速发展，是因为人类基因组很完善，大家都是以数据库共同的那个参考基因组做后面的分析，分析的流程也已经固定，因此不同的人做的项目得到的结果可以直接拿来使用和对比，而人肠道宏基因组则比较坑爹，还没有一个非常权威和共建的参考数据库，导致大家的分析就各自为战，都自己组装和注释然后筛选差异基因，分析的数据根本不能共用和比较，需要把数据下载下来，从头开始按照自己的流程分析。美国的HMP计划和欧洲的MetaHIT计划都建立了统一的参考数据集和分析流程，因此不同科研者的数据和分析结果可以相互借鉴和比较，国内BGI参与了MetaHIT计划，本来应该可以做成中国版的人肠道宏基因组参考数据库和标准的分析流程，供后来的研究者使用，但是很可惜，BGI的战略转型导致科研服务团队分崩离析而微生物团队也难以幸免最终我们没有可以参考的人肠道宏基因组参考数据库和标准的分析流程使用，目前BGI还是有最全的人肠道宏基因组数据库（>900万个基因，2014年完成），只是未能构建标准的分析流程并且让大家认可。

3.如何解决？

上面的3个问题不解决，那么人肠道宏基因组这块肉就仍然处于蒸不熟煮不烂的状态，我很想解决，但是能力有限，空有这个心，却无济于事。这篇文章写在这里，就是希望有缘人看到这篇文章，可以组织起力量把上面的问题解决掉，让大家可以吃到这块肉。

【备注】我现在加入了基因帮，目前在成都工作，对肠道菌群感兴趣并且想在这个领域精进的朋友，可以加我的微信（mokelab）一起探讨，也可以直接扫描下面二维码加我为好友。