以糖尿病为主诉入院的Werner综合征
1例并文献复习
1 病例报告
患者，男，36岁，以“发现血糖升高7个月”为主诉入院，缘于入院前7个月检查发现空腹静脉血糖6.9mmol/L，无口干、多饮、多尿，无多食、消瘦，未进一步诊治，未监测血糖。入院前2个月因“脑梗死”于外院查空腹静脉血糖6.36mmol/L，糖化血红蛋白6.8%，行OGTT试验：空腹静脉血糖6.01mmol/L，2小时静脉血糖18.78mmol/L，空腹C肽：2.53ng/ml，2小时C肽：3.81ng/ml，空腹胰岛素：19.6uu/ml，2小时胰岛素：28.1uu/ml，诊断为“2型糖尿病”，予“阿卡波糖”降糖，血糖控制于4.7~6.8mmol/L，为进一步诊治就诊我院。发病以来，精神、食欲、睡眠尚可，大小便正常，体重2个月内降低7kg。7年前因“双眼白内障”于外院行“双眼人工晶体植入术”。3年前因“左足胼胝、右足鸡眼”反复就诊于外院行“冷冻、红光治疗、疱液抽取术”，未见明显好转。2个月前因“急性脑梗塞（右侧基底节、半卵圆区）” 就诊于“武夷山市立医院”，脱水降颅压、清除脑自由基、营养神经等治疗后好转。2个月前住院期间发现有“高血压病”、“高血压性心脏病”、“高甘油三酯血症”、“甲状腺功能减退症”、“脑膜瘤待排（顶部大脑廉旁）”、“脑萎缩”、“ 多发腔隙性脑梗塞”、“轻度脑动脉粥样硬化性改变”、“乙肝表面病毒携带”，并对症治疗。足月顺产，出生时无产伤、窒息史。30岁结婚，夫妻不和睦，30岁离婚，未再婚，未育。父母健在，父母近亲结婚，父亲身高167cm，母亲身高155cm，1兄，1弟，兄长健在，弟弟“乙肝病毒携带者”，姑姑有“脑卒中”病史，已故。
体格检查：体温36.6℃；脉搏50次／分；呼吸20次／分；血压136／70mmHg；身高153cm；体重42kg；上部量81cm ；下部量72cm；腰围66.0cm；指间距149cm ；BMI 17.94kg/m2。神志清楚，智力正常(蒙特利尔认知评估量表得分28分), 声音高调, 面容衰老，散在白发，皮肤颜色较深，四肢皮肤变薄，皮下脂肪萎缩，皮肤粗糙。双侧甲状腺未及肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。周围血管征阴性。腹壁柔软，全腹无压痛、反跳痛，未触及包块，肝、脾脏肋下未触及，肠鸣音4次/分。外生殖器：阴茎长约7.5cm，周径约8.5cm，双侧睾丸体积约10ml。四肢纤细，双手掌及双足底多处脱屑、角质化，双侧杵状指、扁平足。双足外侧中部各有一结节，质硬，右足结节大小约2cm*1cm，无破溃，左足结节大小约2cm*2cm，伴有皮肤破溃、触痛。右侧足背动脉搏动尚可，左侧足背动脉搏动欠佳。右侧鼻唇沟稍浅，咽反射较差，左侧指鼻试验欠稳准。四肢肌张力、肌力正常对称，腹壁反射存在，四肢腱反射正常对称，病理征、脑膜刺激征未引出。
辅助检查：血常规、尿常规、粪便常规、生化、Dic 血凝、NT-ProBNP、肌钙蛋白I、免疫球蛋白G、C-反应蛋白、血沉、自身抗体全套、ANCA正常。乙肝两对半：乙肝表面抗体（ ），乙肝核心抗体（ ），余正常。戊肝抗体IgM ( )，戊肝抗体IgG ( )。甲肝抗体IgM 阴性。自身免疫肝病全套正常。糖化血红蛋白 5.8%（正常范围4.0%~6.5%）。胰岛素(空腹)In 7.18mU/L（2.6~24.9）， C-肽(空腹) 2.03μg/L（1.1~4.4）。糖尿病自身抗体阴性。性激素FSH 5.44IU/L（1.27~19.26），LH 1.80IU/L（1.25~8.62），PRL 7.10ng/ml（2.64~13.13），雌二醇E2 62.00pg/ml（20~47），睾酮T 7.28nmol/L（6.07~27.24），硫酸脱氢表雄酮 214.10μg/dL（106~464）。甲功：TSH 2.73mIU/L（0.27~4.20）， FT3 4.40pmol/L（3.1~6.8）， FT4 12.69pmol/L（12.0~22.0）。促肾上腺皮质激素 17.12pg/ml（7.2~63.6），皮质醇-8Am. 261.90nmol/L（240~680），-4Pm. 201.80nmol/L（≤276，24小时尿皮质醇 21.97nmol/24h（58.0~395.0）。24小时尿香草苦杏仁酸 33.59μmol/24h（9.7~68.6）。醛固酮/肾素：卧位5.8 立位3.2。骨质疏松五项：β-胶原特殊序列 0.870ng/ml（0.00~0.584），余正常。心电图：1心动过缓伴不齐；2左心室综合高电压。甲状腺彩超：1甲状腺体积小，甲减？； 2甲状腺右侧叶多发小结节。双下肢动脉彩超：双下肢动脉内中膜增厚内膜下广泛钙化斑形成，左侧足背动脉流速减低。心脏彩超：室间隔增厚、左室舒张功能减低。全腹彩超：1餐后胆囊；2右肾小结晶；3前列腺增大伴结石；4肝、胰腺及腹膜后所见部分、脾、左肾、双输尿管、膀胱未见明显占位性病变；5腹主动脉所见部分未见明显异常。头颅MRI MRA（武夷山市立医院）：①右侧基底节、半卵圆区急性脑梗塞；②多发腔隙性脑梗塞，部分变性、软化，脑萎缩改变；③轻度脑动脉粥样硬化性改变；④顶部大脑廉旁异常信号兆（脑膜瘤待排）。基因检测证实Werner综合征。
2 Werner综合征的临床研究
Werner综合征（Werner syndrome，WS）是一种典型的早老综合征，是编码DNA解旋酶RecQ家族成员的WRN基因无效突变而导致的常染色体隐性遗传疾病，以早衰为主要特点的多种临床表现。发病率极低。目前尚无有效治疗方案。
发病率：WS是一种罕见的疾病，最初是由德国医学生Otto Werner描述的。目前为止，全球共有1300多例Werner综合征报道，发病率约1/100万~1/1000万，日本的发病率最高，约为1/10万，与近亲结婚关系紧密。在中国知网检索“Werner 综合征”，至2016年10月份为止，中国人WS病例报道仅有13例，其中11例是临床诊断，2例是分子诊断。
临床表现：WS临床以过早衰老为主要特点，主要表现在结缔组织系统、内分泌代谢系统、神经系统、免疫系统，并且症状出现具有一定的顺序。青春期-成年期起病，此前发育普遍正常，首发症状往往是生长高峰的缺乏，成年后身材矮小。20~30岁，绝大多数患者行双眼白内障手术。30岁之前，开始表现为衰老外貌，包括皮肤萎缩、皮下脂肪丢失、头发灰白及脱发。40~50岁，出现一系列老龄相关性疾病，如2型糖尿病、骨质疏松症、性功能减退症、动脉粥样硬化症及恶性肿瘤。诊断性病征是跟腱或者肘部无痛性深溃疡，其与广泛皮下钙化相关，并常导致下肢或者足截肢。常伴随的症状有高调声嘶、“小鸟样”面容，纤细四肢、向心性肥胖、扁平足等。WS患者平均寿命54岁，最常见的死因是恶性肿瘤、心肌梗死。
诊断标准：当前比较认可的WS诊断标准有以下两种，分别由Werner国际注册网站、日本注册网提供的标准。Werner国际注册网站提供的诊断标准：1）主要症状及体征（10岁起病）：①双眼白内障；②特征性皮肤改变（皮肤变紧、皮肤萎缩、色素改变、溃疡、角化过度、局部皮下萎缩）；③身材矮小；④父母近亲婚配(3代以内表亲)或受累同胞；⑤白发早现和（或）发稀；2）次要症状及体征：①糖尿病；②性腺功能减退（第二性征缺乏、生育能力减退、睾丸或卵巢萎缩）；③远端指（趾）骨骨硬化；④软组织钙化；⑤早发动脉粥样硬化 (如心肌梗死)；⑥间质肿瘤，罕见的恶性肿瘤或多发恶性肿瘤；⑦声音改变(声嘶，高调)；⑧扁平足。确诊标准：所有主要症状及体征 两个次要症状及体征；拟诊标准：前3个主要症状及体征 任意2个次要症状及体征；疑诊标准：白内障或皮肤改变 任意4个次要症状及体征；排除标准：症状及体征在青春期出现（除了身材矮小）。日本注册网提供的诊断标准：1）主要症状及体征（起病年龄10-40岁）：①头发早衰样改变（白发、秃头等）；②双眼白内障；③皮肤改变，难治性皮肤溃疡（皮肤萎缩、皮肤变紧、鸡眼、胼胝）；④软组织钙化（跟腱等）；⑤“小鸟样”面容；⑥声音异常（声嘶，高调）；2）次要症状及体征：①血糖、血脂代谢异常；②骨骼变形和异常（如骨质疏松）；③恶性肿瘤（非上皮性肿瘤、甲状腺癌等）；④父母近亲结婚；⑤早发动脉粥样硬化（心绞痛、心肌梗死）；⑥性腺功能减退；⑦身材矮小，体重轻；3）基因检测：①附加条件：无智能障碍，认知功能与年龄相匹配；②确诊标准：存在所有症状及体征或基因突变 至少3条主要症状及体征；③疑诊标准：2条以上主要症状及体征或1-2条主要症状体征 次要症状及体征。
发病机制：Werner综合征是WRN基因突变引起的常染色体隐性遗传性疾病。WRN基因定位于8号染色体（8p12），全长150kb，包括35个外显子，CDNA编码1432个氨基酸，组成多功能核酸蛋白质（WRN蛋白），WRN蛋白RecQ家族成员，同时具有核酸外切酶和解旋酶功能。过去数十年的生化及细胞生物学的研究证明，WRN蛋白不仅可以修复端粒，还参与多种DNA代谢过程，包括修复、重组、复制及转录。迄今为止共发现有83种不同的基因突变，包括8种已在Werner国际注册注册网及或日本登记处确认的新突变，但未有文献发表，另外75种均有文献报道。突变包括29种片段插入或缺失，23种剪接突变，23种无义突变，3种基因重组，5种错义。日本人群最常见的突变类型是c.3139-1G>C，而非日本人群最常见的突变类型是c.1105C>T。WRN基因突变导致的WS临床综合征的具体机制尚未阐明。有学者认为，大多数突变的WRN基因产生截短蛋白，引起蛋白稳定性下降、解旋酶活性改变、解旋酶活性消失等。新发现非典型Werner基因位点说明基因组不稳定性是生物学上老化的主要机制。基于这些生物学意义，WS和相关早衰综合征的基因治疗正在研发中。
治疗方法：目前WS尚无治愈方法，临床上主要是对症治疗、预防并发症、监测常见于WS的获得性疾病。几种新治疗方法正在开发，这些方法可能直接影响WS疾病的预后，包括mTOR抑制剂、p38促分裂原活化蛋白激酶选择性抑制剂、虾青素、人类诱导多能细胞（HIPSCS）等。
3 本例患者的诊疗
本例患者主要特点：1）面容衰老，散在白发；2）双眼白内障；3）四肢皮肤变薄，皮下脂肪萎缩，左足胼胝、右足鸡眼，反复治疗无好转；4）声音高调；5） 2型糖尿病、高甘油三酯血症、高血压病、甲状腺功能减退症；6）顶部大脑廉旁脑膜瘤可能；7）父母近亲结婚；8）多发动脉粥样硬化、急性脑梗塞；9）夫妻关系不和睦；10）身材矮小，体重轻；11）扁平足；12）基因突变：34号外显子c.4099 T>C，Cys1367Arg位点的突变与缺血性心血管疾病有关，该位点突变患者的缺血性卒中风险较普通人群高；7号外显子c.666_669 del TATT，纯合缺失，未找到相关文献报道；4个内含子突变纯合突变，未明确突变意义。根据日本注册网提供的确诊标准，患者满足：1基因突变：34号外显子，c.4099 T>C，Cys1367Arg，纯合突变；2三条主要症状及体征：1头发早衰样改变（白发）；2双眼白内障；3皮肤改变，难治性皮肤溃疡（皮肤萎缩、皮肤变紧、鸡眼、胼胝），故可确定诊断。
Werner 综合征主要与表现为早老的疾病相鉴别。1肢端早老症：此病表现为肢端提早出现衰老外貌，表现为皮肤及皮下组织萎缩，伴有斑点状色素沉着的。较少累及面部、躯干。多见于女孩，出生或出生不久后发病。2Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）：HGPS也是一种罕见早老症，属于核纤层蛋白病，因HMNA或ZMPSTE24基因突变导致核层纤蛋白受影响。有不同表现型，如心肌病型、脂肪代谢障碍型、肌肉萎缩症型等。幼年起病，出生时可正常，1岁内出现生长迟缓，皮下脂肪丢失，硬皮样皮肤，具有特征性的面貌，额隆起、无耳垂、突眼、薄唇、小颌畸形。大部分患者在青少年时期死于心脑血管疾病。3Mandibulo-acral dysplasia ( MAD) ：亦是一种早老症，类似表现为面容早衰、秃头、手脚皮肤萎缩、身材矮小，特征性表现为下颌骨发育不全、肢端溶骨症、颅缝闭合延迟、锁骨发育不全、关节僵硬等。
入院后主要是针对脑梗死、高血糖、高血压、动脉粥样硬化、甲状腺功能减退、足胼胝及足鸡眼等对症治疗。
