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目前，治疗单相抑郁症的抗抑郁药虽然疗效显著，但仍有部分患者的治疗效果不佳。联用锂或第二代抗精神病药物是治疗对抗抑郁单药无应答者的常规方案，但也与实质性无反应率和非耐受性相关。基于对临床文献的研究，对多种超说明书（off-label，未经FDA批准用于治疗抑郁症）进行抗抑郁疗效评估发现，有较为明确的临床证据表明，莫达非尼、氯胺酮、吲哚洛尔（心得静）、睾酮和雌激素这五种药物与抗抑郁药物联用（增加）会增强抗抑郁药的治疗效果。 莫达非尼 莫达非尼是一种兴奋剂，其药理作用是阻断去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取并促进其神经元递质释放。与其他精神兴奋剂相比，滥用或副作用的风险较小。通常用于治疗发作性睡眠呼吸暂停和嗜睡。莫达非尼能够调节谷氨酸与γ-氨基丁酸之间的平衡，诱导组胺的下丘脑释放。
一项莫达非尼治疗抑郁症的meta分析，其中包括抑郁症患者568例表明：与安慰剂相比，莫达非尼显著改善总体抑郁评分和缓解率（OR= 1.61; 95％CI，1.04-2.49）。其中，Dunlop等人的研究中，莫达非尼虽然没有显著改善抗抑郁单药的总体疗效，但显著改善嗜睡和疲劳症状，对起效慢的患者也受益；同样，DeBattista等人也发现抗抑郁药联用莫达非尼能迅速降低疲劳和提高白天的觉醒。 而在一项311名患者的安慰剂对照研究中，联用莫达非尼显著改善了对SSRI有部分应答患者的整体临床状况，特别是降低疲劳症状，因此认为，对于抗抑郁药物部分应答患者，增加莫达非尼是一种安全可行的方法。
Abolfazli等人发现莫达非尼显著增强氟西汀的抗抑郁作用。莫达非尼能够降低抑郁症状，促进对抗抑郁药的反应，与氟西汀加安慰剂治疗相比，缓解率更高，耐受性好（反应率：莫达非尼组：95.45％，22例中21例，安慰剂组：54.54％），作者也认为联用莫达非尼是一种耐受性良好且潜在有效的抑郁症治疗方法。 吲哚洛尔 吲哚洛尔是部分β-肾上腺素受体拮抗剂，被批准用于治疗高血压和心律失常。吲哚洛尔作为抗抑郁增强剂的潜在机制是其作为5HT1a-生长周期自体受体拮抗剂的功能。SSRI抗抑郁药能够增加突触间裂中5-羟色胺的浓度，然后触发抑制性躯体树突状细胞自受体。但这导致负反馈回路，限制了细胞外5-羟色胺的浓度的上升。这可能导致SSRI治疗中起效延迟问题。吲哚洛尔阻断自身受体，防止5-羟色胺的初始浓度降低，可能会抑制这种延迟。因此，联用吲哚洛尔进行治疗，可能会加速对SSRIs的应答，并通过产生更多的5-羟色胺能神经传递来增强SSRIs的疗效。 对吲哚洛尔增强疗效的meta分析中，将吲哚洛尔加SSRIs与安慰剂加SSRIs进行RCTs比较。包括889例患者，其中436例接受吲哚洛尔加一种SSRI，总体而言，吲哚洛尔加速了SSRI药物的应答，与SSRI加安慰剂组相比，吲哚洛尔与SSRI联合治疗前两周的抗抑郁反应（相对危险度[RR] = 1.68; 95％CI, 1.18-2.39; P =0.004）。虽然是对非难治性抑郁症治疗的增效评估，但这证明吲哚洛尔可以在早期抑郁症的患者加快SSRI应答应。 氯胺酮 氯胺酮是一种用于麻醉的药物，具有致幻效应，是唯一具有止痛作用的注射麻醉药。氯胺酮是非竞争性高亲和力NMDA谷氨酸受体拮抗剂，可能导致谷氨酸和脑源性神经营养因子（BDNF）的增加释放，并可能增强突触可塑性和神经发生（在抑郁症患者中减少）。
研究已发现，与安慰剂相比，氯胺酮具有高效和快速的抗抑郁作用。最近的研究表明，氯胺酮的抗抑郁作用主要机制是其代谢产物对AMPA受体的激活作用。但是由于潜在成瘾作用，尚未批准临床应用。
在难治性抑郁治疗中，最近的RCT研究中：艾司西酞普兰联合静脉单次剂量的氯胺酮治疗30例严重抑郁症患者结果表明，与联用安慰剂相比这种治疗在严重抑郁症中安全有效，起效迅速（92.3% vs. 57.1%，p = 0.04）和缓解率高（76.9%vs. 14.3%，p = 0.001），同时强调了氯胺酮和艾司西酞普兰的早期抗抑郁效果；另一项RCT同样证明了氯胺酮增加的优势，但缺乏长期研究，氯胺酮在难治性抑郁症的临床应用仍需进一步实验。
睾酮 中枢神经系统有几种雌激素和睾酮的受体，可调节五羟色胺和去甲肾上腺素的神经传递。虽然男人不会经历性激素的突然变化，但老年男性的睾酮水平逐渐下降。目前，睾酮主要用于男性抑郁症，睾酮水平低于350 ng/dl的性腺功能减退患者，该类人群抑郁症患病率高于正常男性。Khera等人发现约有17.3%的性腺机能减退男性有抑郁症状。
Amanatkar等的meta分析表明，睾酮可用于治疗中年性腺机能减退的男性重度抑郁症。提示，应特别注意男性抑郁症的睾酮水平，推荐对男性抑郁症患者进行睾酮水平的筛查。 有两项RCT显示，增加睾酮可能在性腺功能减退的男性抑郁症患者中有积极作用，特别是对于难治性抑郁的心理和躯体症状。因此，在性腺机能减退的男性患者中，应考虑将睾酮应用于抗抑郁治疗，需要仔细评估受益和风险。
雌激素 雌激素具有单胺氧化酶(MAO)抑制作用，可能增强5-羟色胺合成和减少5-羟色胺再摄取。当雌激素水平超过某一阈值时，具有低雌激素水平的绝经后妇女可能更容易发生抑郁症。因此雌性激素也用于治疗抑郁症。
在使用雌激素作为抗抑郁增强剂的四项RCT研究中，所有研究包括绝经后妇女（基于雌激素水平）大部分显示阳性治疗效果。在第一项研究中，虽然，雌激素没有提高抗抑郁药（舍曲林）的应答或缓解率，但加速了抗抑郁作用，作者认为，补充雌激素可能有助于促进抗抑郁药物的应答。有两项研究，证实抗抑郁药联用雌激素的女性患者，抑郁症状明显减少。 在第四项研究中，72名60岁以上患者，接受氟西汀联用雌激素的患者平均HRDS百分比改善明显高于雌激素和安慰剂组（40.1% vs 17.0%）。另一项对照研究显示，与单用SSRI和安慰剂组相比，134名患有绝经后抑郁症患者使用SSRIs联合雌激素治疗的应答率显著提高。 这些结果表明，联用雌激素可增强绝经女性抑郁症患者的疗效。
以上五种药物队抗议药物的增强作用证据相对明确，对于抗抑郁药单药治疗无应答或者需要快速起效的患者，可根据患者实际情况考虑与之联用以增强疗效。 图片来源：网络 |
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