围手术期应用抗生素对凝血功能的影响

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　　评估病人的凝血功能是围手术期处理的必要步骤之一。除常规的病史、体格检査和血液检査外，病人的用药史，包括抗凝药物（如华法林、肝素等）、抗生素（如头孢类、喹诺酮类等）以及非甾体抗炎药（如阿司匹林），亦需要临床医生重视。围手术期应用抗生素的目的包括预防与治疗，前者用于预防手术部位的感染（SSI），即发生在切口或手术深部器官或腔隙的感染；后者在于治疗已经存在的感染，即因感染性疾病行手术，或手术后出现感染而制定的治疗性用药方案。有部分病例报告使用抗生素（如头孢菌素类、喹诺酮类）可以影响病人的凝血功能，导致凝血酶原时间（PT）延长，国际标准化比率（INR）升高等。临床医生可能忽视使用抗生素时对部分围手术期病人凝血功能的影响。现就有关问题做一简述。

　　1.抗生素影响凝血功能的机制

　　头孢菌素类药物中，头孢羟唑、头孢哌酮等分子结构中有N-甲基硫代四氮唑（NMTT）侧链。此侧链基团可直接抑制肝脏微粒体羧化酶或维生素K氧化还原酶，导致维生素K合成不足。维生素K是一种脂溶性维生素，可使存在于肝细胞微粒体内的羧化酶活化，后者将凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ多肽前体中的非γ-羧基谷氨酸转变为γ-羧基谷氨酸，使这些前体结构中的功能部位具有与钙离子结合的能力，这是凝血活酶激活凝血酶原生成凝血酶的必要条件。当维生素K合成不足时，肝细胞不能利用维生素K合成含γ-羧基谷氨酸的正常维生素K依赖凝血因子，而生成一种无γ-羧基谷氨酸异常维生素K依赖因子（PIVKA）。此种PIVKA无钙离子结合位点，不能与钙离子和磷脂表面结合，由此衍生的凝血酶只有正常活性的1%～2%。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ是维生素K依赖性凝血因子，发挥凝血作用须激活维生素K，在体内维生素K含量不足时，上述凝血因子不能羧化，从而失去凝血活性，引起凝血功能障碍，表现为PT、活化部分凝血酶时间（APTT）延长及出血倾向。

　　维生素K₂是由人类胃肠道中革兰阴性菌合成。据报道，大多数粪便中的细菌，包括产生维生素K₂的细菌在使用抗生素时消失，在停药后重新出现。第三代头孢菌素如头孢哌酮40%以上自胆道排泄，以原型经肠道排出，能抑制或杀灭肠道内合成维生素K₂的正常菌群，抑制维生素K₂的合成，导致维生素K依赖性低凝血酶原血症，从而引起凝血功能障碍。

　　由于病人存在的本身疾病，尤其是胃肠道疾病导致摄入不足，加上多数抗生素均存在不同程度的胃肠道反应，导致从体外摄人的天然维生素K减少，而维生素K，通常在自然界植物中存在，从而使病人体内维生素K的含量不足。

　　2.抗生素与抗凝药物相互作用及其对凝血功能的影响

　　随着血栓和栓塞性血管疾病的发病率日益上升，许多老年病人因存在慢性心血管疾病需要长期使用多种抗凝药物。同时，在围手术期处理中，抗凝治疗是预防病人动脉血栓栓塞或降低静脉血栓形成风险的重要手段，合理的抗凝治疗不仅可以保证手术治疗效果，而且可以降低手术并发症的发生率。以最常用的口服抗凝药华法林与围手术期治疗应用较多的喹诺酮类药物为例，临床上部分病人在同时应用两种药物时，出现皮下淤斑，术后伤口出血，INR升高，PT、APTT明显延长，在停用两种药物或者停用喹诺酮类药物后皮下瘀斑消失，各项指标立即恢复正常。

　　抗生素与抗凝药物相互作用而影响凝血功能的主要机制如下：＞97%的华法林与血浆蛋白结合，这种药物动力学特点使华法林容易与其他药物相互作用。目前临床应用的华法林为S-对映异构体和R-对映异构体的混合物，两者的代谢几乎全部通过细胞色素P450（CYP）同工酶在肝脏中代谢，尤其是CYP3A4和CYP2C9同工酶，两者都是被不同的酶在不同的位点进行识别并经羟基化而生成不同的代谢产物。其中S-对映异构体主要通过2C9和2A6代谢，R-对映异构体主要通过2C19、3A4、1A2和1A1代谢。 喹诺酮类药物可以使华法林与血浆蛋白解聚，通过抑制 P450细胞色素同工酶2C9，从而降低华法林的代谢。红霉素可以抑制CYP3A4同工酶而降低华法林的代谢。感染或炎症本身也可能改变CYP的表达，使其活性降低，从而导致药物的低清除率，增加药物毒性，改变生理功能

　　3.抗生素影响凝血功能的危险因素及应对措施

　　凝血功能障碍除与药物的用量大小、疗程长短有关外，危险因素包括肝功能异常、肾功能不全、术前禁食、摄入营养的缺乏、低维生素K储备、癌症、营养不良、肠梗阻等。

　　3.1 肝功能异常  除Ⅷ因子以外，所有的凝血因子均由肝脏合成。另外，肝脏是清除纤溶和凝血通路中的活性代谢产物的重要器官。肝功能异常不仅可以减少凝血因子的合成，还可以导致纤溶和凝血两方面的问题，从而引起凝血功能障碍。

　　以在肝胆系统手术中反复感染使用第三代头孢菌素头孢哌酮为例，头孢哌酮主要经胆汁排泄，当病人有肝脏疾病或胆管梗阻时，头孢哌酮的血清半衰期通常延长并且增加尿中排出量。当遇到严重胆管梗阻，严重肝脏疾病或合并肾功能障碍时，一旦使用即应当密切观察病情变化，注意临床症状、体征，监测肝功能，检测头孢哌酮的血清浓度，根据需要调整用药剂量，发现异常情况及时停药，同时给予对症支持治疗。若纤维蛋白原含量低，提示肝功能损害严重，只补充维生素K，效果不明显，必要时输新鲜全血或血浆，也可应用凝血酶原复合物PPSB（健康人血浆中精制而得的冻干制剂）。

　　3.2 肾功能异常  以喹诺酮类药物为例，大约60%～80%的喹诺酮类药物通过肾脏排泄，而较少通过肝脏进行生物转化（＜10%）。肾功能的降低可以使抗生素的血清半衰期延长，加重维生素K的缺乏，并能导致喹诺酮类药物积累过多而加剧与华法林的相互作用。另外，氮质血症和尿毒症本身也可以影响血小板的聚集和粘附功能，从而导致出血。

　　临床上对于老年及肾功能不全的病人，在使用抗生素后某些病人凝血功能紊乱的进展较快提示发生出血的风险较大，必要时合用维生素K，及微生态调节剂，以预防凝血功能障碍和出血等并发症。

　　3.3 术前禁食 胃肠道手术前后通常需要长时间禁食，依靠肠外营养。然而长时间的肠外营养会伴随一系列的维生素缺乏、肠黏膜萎缩等并发症。临床医生必须意识到由于术前禁食等原因不能接受胃肠道营养的病人都存在一定的凝血功能障碍的风险，即便并未表现出明显的出血倾向。

　　4.治疗原则

　　围手术期应用抗生素时，首先要注意禁用于维生素K治疗无效、有出血倾向的病人，在用药时应严格掌握适应证，使用抗生素的疗程不宜过长，剂量不宜过大，尤其对于存在肝肾功能不全、术前禁食等危险因素的病人，用药后要密切观察，特别是各项凝血指标的变化，定期检査血象、肝功能、白蛋白水平、前白蛋白水平，及时发现凝血功能障碍，以防止或减少继发性出血的可能。当出现出血或凝血时间延长等情况时，在排除疾病本身的因素之后要考虑到药物性因素，以及有无药物之间的相互作用。

　　因抗生素引起的凝血功能障碍，首先应停用此药，必要时使用其他有效的抗生素替代。因各种原因不能停用此种抗生素时，应静滴或口服维生素K或补充凝血因子，如新鲜冰冻血浆（FFP）可在一定程度上缓解凝血异常。避免用凝血酶等酶类止血药，以防止体内凝血因子的再度消耗，及时补充大剂量维生素K。对于急诊手术的病人，术前输注新鲜冷冻血浆可以快速纠正因维生素K缺乏导致的凝血机制障碍，在手术过程中和手术结束后继续补充维生素K。

　　综上所述，在围手术期使用抗生素的过程中应掌握适应证，尤其对于存在危险因素的病人，需要关注各项凝血指标的变化，发生出血或凝血指标异常时，要考虑到有无药物之间的相互作用。必要时合理补充维生素K或各种凝血因子。

　　参考文献（略）

（来源：全文发表于《中国实用外科杂志》，2012，32（11）：889-891.作者单位:上海交通大学医学院附属新华医院普外科）