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作者：卓正内科余金泉 撰文原因——患者需求，抛砖引玉 很多类风湿关节炎及脊柱关节炎/强直性脊柱炎的患者咨询生物制剂的应用，其实这也是一个比较难的话题，对生物制剂的应用指征，尤其关于强直性脊柱炎传统改善病情抗风湿药物(csDMARD)使用应该应用，目前风湿免疫学界也尚存争议。本文同样本着抛砖引玉的原则，基于指南及uptodate临床顾问的资料，与大家讨论。 什么是生物制剂？ 生物制剂也称生物反应调节剂，是一种基因工程药物——通过基因工程技术获得具有治疗作用的蛋白质，抑制免疫系统中引起或加重炎症的特定成分（如肿瘤坏死因子、白细胞介素-1、T淋巴细胞和B淋巴细胞的表面分子），从而减轻炎症、防止关节破坏。在风湿免疫科，我们也称为生物缓解病情抗风湿药物（bDMARD）。 对于类风湿关节炎及脊柱关节炎/强直性脊柱炎患者而言，生物制剂应该不是一个陌生的名词。如果说“生物制剂”觉得一脸懵，那老百姓经常说的治疗类风湿关节炎、脊柱关节炎/强直性脊柱炎“很贵但是效果比较好的那种针”总知道了吧？ 目前临床类风湿关节炎可以选择的生物制剂包括抗肿瘤坏死因子（TNF-a）抑制剂和白介素6受体（IL-6）拮抗剂。而脊柱关节炎/强直性脊柱炎主要应用的是TNF-a抑制剂。近期国内刚上市的JAK抑制剂（托法替布）属于靶向合成缓解病情抗风湿药物（tsDMARD），不在今天讨论范畴，详可查阅详解在中国上市的第一个类风湿关节炎口服标靶药！ 国内目前临床常用的生物制剂（bDMARD） TNF-a抑制剂包括： 阿达木单抗（修美乐）、英夫利西单抗（类克）、依那西普（恩利）、 重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普、强克）。 IL-6拮抗剂主要是托珠单抗（雅美罗）。 生物制剂在类风湿关节炎的应用 在类风湿关节炎中生物制剂的使用指征为： 患者对csDMARD应答不良或不能耐受时，可以使用bDMARD或tsDMARD治疗。应答不良的定义为：标准剂量连续使用两种csDMARDs治疗6个月后（至少应使用2个月，除非发生显著的不良反应，限制了治疗剂量和持续时间），关节肿胀数≥3且DAS28＞3.2。 说到传统改善病情抗风湿药物(csDMARD)估计很多人又是一脸懵，什么鬼？csDMARD就是我们临床经常使用的甲氨蝶呤（MTX）、来氟米特（LEF）、柳氮磺吡啶（SASP）、羟氯喹（HCQ）等药物。 类风湿关节炎控制欠佳怎么办 在类风湿关节炎的治疗中，生物制剂的应用是否真的那么急切？笔者则是持保留意见的。笔者的经验，对于依从性好，规范使用csDMARD的患者，相当一部分还是可以把病情控制得比较好的。 也有一些随机对照试验（RCT）证实了csDMARD的三联方案（MTX+SASP+HCQ）、二联方案（MTX+LEF）在控制症状、控制病情活动度、延缓关节功能损害方面效果与生物制剂相当，仅放射学进展控制方面比生物制剂稍差。 在临床中使用csDMARD控制病情不理想时，我们首先要考虑的不是csDMARD应答不良，然后就贸贸然急着更换生物制剂治疗了，而更多的外我们应该去深究患者的依从性，患者是否真的规范的用药了？ 就如刘毅教授说的“临床上有一种普遍现象，医生的理想很丰满，总是自我感觉良好，认为患者很配合，然而患者的行为常常很骨感。” 确实如此，耐心的与患者沟通病情，减轻患者对药物副作用的疑虑，提高患者的依从性，对治疗效果有直接的影响。精细化的慢病管理，比贸贸然升级药物要来得更有效。做不好慢病管理的精细化，哪怕升级使用生物制剂，患者依从性不好，病情控制照样不理想。中国类风湿关节炎患者逾400万，临床治疗缓解率仅为8.6%，慢病管理任重道远。 当然，对于临床规范使用csDMARD确实应答不良患者，如无禁忌且经济条件允许，则应当使用生物制剂治疗。 脊柱关节炎丨强直性脊柱炎傻傻分不清楚？ 临床上很多患者常常被这个诊断整懵了，有些医生诊断强直性脊柱炎，有些医生诊断脊柱关节炎，到底是怎么回事？误诊吗？ 其实脊柱关节炎（SpA），原先又称血清阴性脊柱关节病或脊柱关节病，这是一组慢性炎症性免疫病，所谓是一组即是脊柱关节炎其实是包括了几个病种的。脊柱关节炎分中轴型脊柱关节炎、外周型脊柱关节炎和混合型脊柱关节炎；其中中轴型脊柱关节炎又包括非放射学中轴型脊柱关节炎和强直性脊柱炎。说到这里，聪明的读者应该可以分清楚了，脊柱关节炎的范围更大，而强直性脊柱炎只是这一大组疾病中的其中一种，强直性脊柱炎是脊柱关节炎中的一种累及中轴关节并且通过放射学检查可见骶髂关节影像学改变的类型。 生物制剂在脊柱关节炎的应用 生物制剂在脊柱关节炎的应用指征包括： 非甾类抗炎药（NSAID）治疗失败：至少使用两种不同种类的NSAID治疗超过4周无应答，或不耐受，可考虑生物制剂治疗。每种NSAID均应为可耐受的最大治疗剂量。 一般认为csDMARD对中轴型脊柱关节炎（即强直性脊柱炎）无效，故对于单纯的中轴型脊柱关节炎无需尝试使用csDMARD治疗。 对于外周型脊柱关节炎或以外周关节受累为主的混合型脊柱关节炎，应当尝试使用csDMARD治疗（优先考虑选择SASP），如≥1种csDMARD治疗失败可考虑生物制剂治疗，部分风湿免疫科医生csDMARD喜欢优先选择MTX也可以理解。 局部糖皮质激素注射治疗无效：对于外周型脊柱关节炎或以外周关节受累为主的混合型脊柱关节炎，症状明显的外周关节或肌腱附着点（起始点）局部激素注射治疗无效，可考虑生物制剂治疗。 外周型脊柱关节炎患者生物制剂应用考虑 对于外周型脊柱关节炎或以外周关节受累为主的混合型脊柱关节炎患者，可考虑使用NSAID、csDMARD及局部糖皮质激素注射治疗。但是对于病情活跃或部分进展快速的患者，对传统药物的应答往往不如类风湿关节炎患者好。因此，对于脊柱关节炎患者，笔者使用生物制剂的指征会相对放得宽松一些，如果传统药物治疗无效，无禁忌且经济条件允许，则应当使用生物制剂治疗。 中轴型脊柱关节炎患者生物制剂应用考虑 中轴型脊柱关节炎（即强直性脊柱炎）是临床中比较令风湿免疫科医生头疼的情况。传统csDMARD在循证医学证据上考虑无效。证明NSAID有效的也仅是一些小样本的临床研究。国内有研究证实沙利度胺在中轴型脊柱关节炎患者中具有一定效果，但临床应用中还须平衡患者的诸多顾虑，比如对生育要求的影响等。基于中轴型脊柱关节炎药物选择的有限性，对这部分患者，只要经济条件允许，笔者的生物制剂应用指征又会放得更宽一些。 生物制剂不是你想用就能用 当然，生物制剂也不是想用就能用的，我们也需严格把握生物制剂的应用禁忌症，简要概括，生物制剂的禁忌症包括： 活动性感染 未经治疗的潜伏结核 脱髓鞘疾病，如多发性硬化、视神经炎等 心衰 肿瘤性疾病 参考文献：APLAR2015-RA治疗推荐；EULAR2016-RA治疗推荐； Uptodate：General guidelines for use of anti-tumor necrosis factor alpha agents in ankylosing spondylitis and in peripheral and non-radiographic axial spondyloarthritis. 线上咨询请微信扫二维码： |
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