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三叉神经痛的发病机制 及立体定向放射外科治疗进展 潘绵顺 李勇 邱书珺 武警上海市总队医院肿瘤放射诊疗中心 关键词 三叉神经痛、伽玛刀、射波刀、立体定向放射外科
1 发病机制 TN的发作是一个非常复杂的病理过程，至今没有满意的动物模型，制约了其病因学的研究，随着病理生理及神经影像学的发展，有越来越多的证据表明：中枢神经因素及外周神经因素均可导致TN的发作。 中枢神经系统病因：Nguyen等[9]采用慢性电刺激7例TN患者大脑中央沟运动皮质，其疼痛缓解率为40%~100%，且无—例产生癫痫样发作。梁维邦等[10]对6例TN患者进行PET/CT扫描，观察异常代谢部位，结果有5例患者的三叉神经脊束核部位明显高代谢，作者认为TN的发生可能与三叉神经脊束核的异常放电有关。 周围神经病因：各种因素导致的三叉神经根或三叉神经节受压，继发神经的脱髓鞘改变可能是诱发TN的重要原因。1934年Dandy[11]首次提出血管压迫学说，60年代Jannetta进一步提出“微血管压迫”(microvascular compression，MVC)概念，并最先开展了微血管减压术[12]，其后有许多学者陆续作了大量研究。结果表明：椎基底动脉、三叉小脑动脉、小脑上动脉、小脑下前动脉、小脑后下动脉的扭曲和不规则的走行导致了三叉神经的压迫，这些责任血管在神经根上形成明显的压痕。根据临床实践、颅脑手术、病理解剖及动物实验结果的研究实践也证实了这些责任血管。 近年来，核磁共振血管成像技术促进了TN的血管压迫病因学说的发展。Gardner等[13]认为桥小脑角区异常位置的血管压迫了三叉神经后根便可致TN，起压迫作用的血管可见一根或多根，压迫血管与三叉神经根之间表现有单纯接触、粘连、成角或轴性移位。这些血管压迫的部位主要在三叉神经根桥脑入口（root entry zone, REZ）5~10mm处，解剖上位于脑神经近端中枢性少突胶质细胞髓鞘与远端周围性雪旺细胞髓鞘的移行区，该处存在生理性髓鞘薄弱，仅为少突胶质细胞所缠绕，对搏动性和骑跨性压迫特别敏感，导致了受压部位的神经纤维产生了局限的脱髓鞘变，造成相邻轴突之间神经元接触传导，以致相邻两纤维之间发生“伪触突”而发生“短路”，微小的触觉刺激可以通过短路传人中枢，而中枢的传出冲动亦可经过短路变为传入冲动，如此迷路的传导往返迅速积累，便引起了疼痛发作。这一理论，不仅在局部解剖上找到了依据，也在三叉神经根微血管减压术(microvascular decompression，MVD)后的疗效上得到了验证。Love等[14]认为，压迫解除后裸露的轴突之间的直接接触因素去除，神经冲动的非突触传递消失，术后疼痛即刻缓解。Yadav 等采用内窥镜下微血管减压术，能使94%的患者的疼痛获得长期缓解[15] 。另外，岩骨的压迫及三叉神经通过颅底的圆孔及卵圆孔时受压亦可以导致TN[16]。 三叉神经受压脱髓鞘导致异常放电的机制主要有两种学说：(1)神经元间串扰学说认为异常感觉冲动的产生和传导至痛觉传导通路是导致TN的原因，脱髓鞘的轴突和压迫三叉神经根的微血管的脉动都可能产生异常的冲动；脱髓鞘使神经纤维紧密相邻，从而导致触觉和痛觉传导通路之间的对话，这可以解释是在面部触发点的轻微触觉即能引起疼痛的爆发[14]。(2)三叉神经半月节点燃学说认为三叉神经节或根损伤导致节内部分神经元处于激发状态，形成点火中心，任—个分支受刺激，就会激活该中心，并通过脱髓鞘的轴突形成的伪突触传递和交叉后释放形成—个正反馈，迅速激活中心周围的感觉神经元，产生强烈放电，很快超过阈值出现—短暂剧烈的疼痛[17]。 总之，各种原因导致的三叉神经的脱髓鞘改变是TN的病理基础，触觉通路与痛觉通路的异常对话和信号的放大是最终导致剧烈疼痛的原因。 2TN的放射外科治疗 原发性三叉神经痛的治疗机理主要有两种：一是去除对神经的激惹因素，如微血管减压术[18]；二是阻断三叉神经的感觉传入，如三叉神经部分切断术[19]、射频治疗[20]、球囊微压迫术[21]及甘油注射[22]等（疗效见表1）。放射外科治疗的机理为后者。 2.1伽马刀放射外科 20世纪50年代Leksell率先采用伽玛刀治疗原发性三叉神经痛并取得一定疗效。近年MRI的应用及神经影像技术的发展使三叉神经根的影像定位非常清晰，加之伽玛刀设备及技术的日臻完善，使其治疗三叉神经痛的安全性、有效性明显提高。关于其放射生物学效应机制和照射神经长度-剂量的效应关系国内外均有探讨。张金伟等[23]选择5只恒河猴，1只为对照，4只行伽玛刀照射，选择靶点为三叉神经根，一侧为单靶点照射，对侧为双靶点照射，给予剂量分别为60Gy、70Gy、80Gy和100Gy。照射后6个月取病理，行光镜、透射电镜及免疫组织化学检查。结果显示，60Gy、70Gy对三叉神经的组织结构变化影响小；80Gy可引起三叉神经部分轴突的变性、消失及脱髓鞘；更高的剂量100Gy可导致部分神经坏死。在相同剂量照射下，单靶点照射与双靶点照射神经组织结构损伤程度相近，两者的照射神经长度-剂量效应关系差异无统计学意义。上述研究结果表明，放射外科通过损伤局部足够多的神经轴突群以缓解疼痛；而面部感觉保存率高表明保存的未受损伤的神经轴突群足以保持大多数患者的神经功能。 关于疼痛缓解和感觉功能保存之间存在剂量相关性，Pollock曾行70-80Gy的处方剂量与超过90Gy处方剂量的对照研究，结果表明高剂量组显著提高致残率，而有效率并没有得到显著提高[24]。伽玛刀治疗三叉神经痛靶区的选择，既往曾采用三叉神经节作为靶区，目前最常用的是将三叉神经根部作为单一神经结构，使用小体积靶点（4mm准直器）进行照射。这是因为电镜下显示三叉神经根近端（形成，少突胶质细胞较施万细胞对射线更敏感。选择三叉神经根近端作为靶点治疗原发性三叉神经痛，疗效明显高于半月神经节[8]。 另外，在MRI显像上，桥前池中，与三叉神经平行的扫描角度上，可清晰显示三叉神经根部，这对于精确定位和精确治疗非常重要[25]。多中心研究显示，以伽玛刀放射外科为初次治疗的完全缓解率为74%~90%，接近外科手术结果[26]。Tuleasca等回顾性分析497例仅接受过一次伽玛刀治疗的原发性三叉神经痛患者，中位随访时间43.75个月，37.2%的患者在治疗后48小时内疼痛缓解，48小时~30天内疼痛缓解的占42.8%；超过30天疼痛缓解的占20%；相应的三组患者面部感觉减退的发生率分别为13.7%，19%和30.6%。研究者认为伽玛刀起效快，疗效好，安全可靠，疼痛缓解时间越长面部感觉异常的发病率越高[27]。Elaimy等通过对108例患者的随访研究发现，伽玛刀治疗后71%的患者能达到较好的缓解效果（BNI I-III级），中位缓解时间11.8个月；复发患者二次伽玛刀后73%的患者能达到较好的缓解效果，中位缓解时间4.9个月[28]。Park KJ等对伽玛刀治疗后复发的119例患者行再次伽玛刀治疗，中位剂量为70GY，中位累积剂量为145GY，随访时间48个月。1年疼痛缓解率为87.8%，3年为69.8%，5年为44.2%。随访18个月后面部感觉异常的发生率为21%，脑干边缘累积剂量大于44GY的患者更容易出现感觉异常。研究者认为伽玛刀的二次治疗总有效率同第一疗程，若第一疗程疼痛控制较好或出现相应三叉神经分布区感觉异常的患者，则第二疗程效果亦比较显著[29]。李勇等[30]对曾经接受过微血管减压术，伽玛刀放射外科，射频或封闭治疗后疼痛复发的TN患者59例行伽玛刀放射外科治疗，并与同期未行上述治疗的28例患者进行对比分析，结果表明，复发性与初发性TN对伽玛刀治疗的反应相似，作者认为伽玛刀放射外科治疗模式固定、疗效确切、既往治疗方式不影响GKRS疗效，是TN复发患者的较好的治疗方式。 2.2射波刀放射外科 射波刀是美国斯坦福大学医学中心神经外科教授Dr．John Adler发明的新一代4D放射外科设备，属于基与直线加速器的放射外科设备。射波刀治疗无需安装头架、全程治疗无创。因为5mm的准直器输出剂量不如7.5mm准直器准确，在治疗TN时应使用多大准直器。印度学者Sudahar等[31]做了一项研究，他们通过对比发现，5mm、5mm和7.5mm联合及7.5mm准直器的适形指数分别为2.31 ± 0.52, 2.40 ± 0.87 和 2.82 ± 0.51，且7.5mm准直器对正常组织的剂量过高，因此建议治疗TN应使用5mm准直器。Descovich 等[32]对比伽玛刀Perfexion的4mm准直器与射波刀5mm准直器治疗TN的剂量学特点，结果显示接受60Gy治疗剂量的三叉神经平均长度在伽玛刀、非等中心射波刀和等中心射波刀分别为4.5 mm，4.5 mm和 4.4 mm，二者有相似的剂量学分布。但对于周围危及器官（脑干、颞叶及颅神经VII及VIII）的保护而言，伽玛刀的优势更为明显，因为其的剂量跌落更为陡峭。Villavicencio等[33]进行了一项射波刀治疗TN的多中心研究，共纳入了95名患者，结果表明，射波刀治疗后的中位疼痛缓解时间为14天，有67%的患者疼痛完全缓解，面部麻木的发生率为47%，且面部麻木的发生预示有较高的疼痛控制率，随访2年后，仍有50%的患者疼痛完全缓解，该研究建议射波刀治疗TN给予中位剂量78Gy，治疗神经中位长度在6mm可能会取得最理想的效果。Fariselli等[34]选择三叉神经结后根（长度4mm，REZ前方2-3mm）为靶点，100%的处方剂量线，给予55-75Gy治疗。结果表明：有97%的患者取得了理想的镇痛效果（BPS评分 I-III级），疼痛中位缓解时间为30天。作者建议射波刀放射外科可作为药物难治性TN的首选治疗。本研究未见明显的面部麻木患者，可能与治疗靶点距离脑干较远有关。关于靶点选择问题，Xu等[35]认为靶点距离脑干越近，疼痛的控制时间越长，但相应的面部麻木的发生率越高。Tarricone 等[36]研究认为射波刀治疗TN与MVD相比成本有效性（Cost-effectiveness）更具优势。 综上所述，伽玛刀和射波刀立体定向放射治疗疗效肯定，副作用小，镇痛时间长，疗效不受年龄、性别及疼痛部位的影响，加之其无创或微创，成为患者尤其是老年患者的最容易接受的治疗方式。 参考文献（References） [1] Votrubec M, Thong I. 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