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前言 研究概述
机构全称 HUGODIMS: Ho?pitaux Universitaires du Grand Ouest pour l’Exploration par Approche Exome des Causes Mole′culaires de De′ficience Intellectuelle Isole′e ou Syndromique Mode′re′ea` Se′ve`re BCH: Boston Children’s Hospital and GeneDX SSC: the Simons Simplex Collection BG: Baylor Genetics Laboratories CHU de Toulouse: Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse CHU de la Re'union: Centre Hospitalier Universitaire de La Re′union and Ho?pital Robert Debre′ 详细介绍 患者变异描述 10 个患者携带 PSMD12 基因丧失功能的点突变（1, 2, 3为无义突变，4为剪接位点突变并被证实影响剪接）或者包括 PSMD12 基因的缺失。其中病例 1, 2, 3 来自 分别来自 HUGODIMS、BCH、SSC 的患者-父母的 trio 全外显子测序，病例 4 调取自 BG 的 7,000 人临床外显子数据库，病例 5, 6, 9, 10 来自 BG 的包含 59,092 个样本的染色体微阵列分析数据库，病例 7, 8 来自 Decipher 数据库 (患者编号分别为286468和300694)。所有的患者都有 trio 检测证实为 de novo 突变。 临床性状统计 所有患者表现为发育迟缓，不同程度的畸形（低位耳、眼距离过宽、下颌退缩症、小或低鄂为常见表型）。除了一个患者所有患者都有其他神经病学特征，包括行为异常（自闭症或过度活跃），张力低下，癫痫（癫痫发作、反射性发作、强直性惊厥)。6个患者中有2个有脑影像学的异常（小脑萎缩、室周髓鞘发育不良）。9 个有其他先天性畸形，包括房室隔缺损，动脉导管未闭，单肾或者肾发育不良，肾盂积水，生殖器发育异常（尿道下裂、隐睾病）。5 个患者婴儿期存在喂养困难伴随发育迟缓。7 个患者存在眼科畸形包括斜视，失明，眼组织残缺。5个患者存在骨骼发育异常，包括第二、第三趾双侧并趾，拇指发育不全。5个患者存在小头畸形，1个存在大头畸形。 生化试验 c.367C>T (p.Arg123*) 突变造成全长的 PSMD12 表达水平降低，泛素化的蛋白积累，20S和 26S 蛋白酶体没有改变。 动物模型试验 PSMD12 基因敲除的斑马鱼表现为小头畸形，肾小管发育不良和鳃弓发育异常。 对于没有家族史的患者，全外显子 + CNV的 trio（患者-父母）分析是非常强大的策略，不仅提高了发现致病突变的阳性率，也使过去难以发现的致病基因浮出水面，尤其是以 de novo 突变方式致病的基因。de novo 突变致病，由于没有家族史，连锁分析、基因定位等传统的遗传学手段无能无力，过去只能根据基因的功能、模式动物的表型或者其他线索猜测再一一验证。因此，过去发现的只以 de novo 突变致病的基因有限，很多遗传病患者，尤其是智力低下、发育迟缓这类遗传机制不典型的患者，仍然处于未发现致病突变的状态。只有对患者及其父母进行全基因水平的扫描才能准确而全面地发现 de novo 突变。测序成本的降低带来的全外显子 + CNV 的 trio 分析策略越来越广泛的应用，将会使这些过去无法发现的致病基因浮出水面。可以预期，我们将看到越来越多新的致病基因被报道，对疾病的机制和基因的生物学功能也将越来清楚。 临床医生或研究者可能在工作中遇到一个携带未报道基因有害突变的患者。一个病例，只能作为基因与疾病相关性弱的证据支持，或者提示基因与疾病相关的线索，通常需要更多病例以及生物功能的支持来证明基因与疾病相关。要汇集到更多病例，需要研究者间加强交流合作和信息分享，同时像 BG 这样的拥有大量临床信息+基因数据的中心无疑将发挥很重要的作用。除此之外，像 Decipher 这样的拥有临床表型和变异信息的开放数据库也是重要的参考资源。只是目前还没有开放的有表型信息的全外显子数据库， Decipher 收录的变异信息也是以 CNV 为主。 值得一提的，在我国，基因检测一般都是由第三方检测机构完成。随着全外显子测序越来越普遍地应用以及样本的不断积累，像智因东方这样的第三方基因检测机构将扮演大型数据中心的角色。临床医生或研究者可以将自己的患者携带的可能致病基因提交于智因东方的数据库，得到本中心数据库中是否收录过该基因的可能有害变异以及对应患者的症状的信息，还可与对应的其他研究者联系，联合进行症状分析和其他相关研究，并发表文章。 期待在未来被报道的新致病基因中将有越来越多中国学者的贡献。 参考文献 Kury,S., et al. (2017). 'De Novo Disruption of the Proteasome Regulatory Subunit PSMD12 Causes a Syndromic Neurodevelopmental Disorder.' Am JHum Genet 100(2): 352-363. 回复 KYJZ-03-01 获得全文  智因小贴士 Decipher 数据库是一个国际多个机构合作建立的同时收录患者表型和基因变异的数据库，旨在对变异和表型的进行收集，建立基因型和表型的联系。目前数据库收录了 2 万多个患者数据，被收录的变异多数为患者的 CNV 信息，只有少量序列的变异 。可以通过输入基因或者症状检索到数据库收录的患者。 网址：https://decipher./ GeneMather 是贝勒-霍普金斯孟德尔基因组研究中心建立的一个致力于连接全世界对基因感兴趣的临床医生和研究者的网站。可以通过输入感兴趣的基因，获得其他这个基因感兴趣的研究者的联系方式，以便于联系合作。无论是需要汇集更多病例，或者某个专门研究基因/蛋白功能的实验室缺乏临床数据支持，或者临床医生在患者的基因组数据中发现某个基因上的变异但缺乏对其功能的了解，都可能通过 GeneMather 找到合作的研究者，完成研究项目。目前网站已经收录了 6,578 个基因。 网址：https:/// |
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