复习一下——如何判断 CNV的致病性(ACMG/ClinGen 2020年指南)

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2020年，美国医学遗传学与基因组学学会 (ACMG) 联合临床基因组资源中心 (ClinGen)发布了适用于产前/产后的染色体拷贝数变异 (Copy Number Variant，CNV) 解读和报告的技术标准，以打分方式明确了CNV致病性的评估标准，同时进一步细分临床意义未明(VUS)等5个致病性分类。

ClinGen CNV Interpretation Calculator

CNV致病性评估打分工具

网址：https://cnvcalc./cnvcalc/

进入首页后，根据待分析的CNV变异类型(缺失or重复)可进行选择 CNV-Loss / CNV-Gain。

根据ClinGen CNV的计分

CNV致病性分为五类

步骤

(以CNV-Loss为例)

第一步

根据CNV片段内的

蛋白编码基因/已知的重要功能元件

进行勾选√

可通过DECIPHER v11.13数据库、ClinGene数据库、UCSC Genome Browser，查询CNV区段内的基因成分

1A:含编码蛋白的基因或已知重要的功能元件，打0分。

1B:不包含，打–0.6分。

第二步

根据CNV片段覆盖/重叠的

剂量敏感基因

进行勾选√

单倍剂量不足(haploinsufficient, HI)：一个等位基因突变或者缺失，另一个等位基因能正常表达，但这只有正常水平50%的蛋白质不足以维持细胞正常的生理功能，然后出现特定表型。

三倍剂量敏感(triplosensitive ，TS)：重复中包含因三倍剂量敏感而致病的基因或基因的一部分。

pLI(the probability of being loss‐of‐function intolerant, pLI)评分反映了某个基因对其变异引起功能丧失(loss-of-function)的耐受程度(tolerance)，变异是蛋白截断变异类型(Protein Truncating Variants, PTV) ，如移码突变、剪接体变异、剪接受体变异。pLI分值是一个把基因归类到Haploinsufficient 类别中的概率，分值越高，越不耐受(intolerant)；分值越低，越耐受(tolerant)。pLI阈值推荐0.9(范围0 ~ 1)。

可从以下数据库：ClinGen数据库、ExAC(the Exome Aggregation Consortium)数据库、gnomAD(the Genome Aggregation Database)数据库查询基因的pLI值，以此判断基因是否为剂量敏感。

2A:完全覆盖明确的(Established) HI基因或基因区域，打1分

2B:部分重叠，打0分

• 不包括明确的HI致病基因或关键区域

• 无法确定HI致病基因或关键区域

• 该区域未明确关键基因

2C:覆盖HI基因的5'端（不覆盖3'端）。

• 覆盖编码区，打0.9分（0.45-1分）。

• 仅覆盖5'-UTR区域，打0分（0-0.45分）。

2D:覆盖明确的HI基因的3'端（不覆盖5'端）

• 仅覆盖3'UTR，打0分。如图2D-1

• 仅覆盖最后1个外显子且该外显子区域存在明确的致病变异，打0.9分（0.45-0.9分）。 如图2D-2

• 仅覆盖最后1个外显子，但其不存在明确的致病变异，打0.3分（0-0.45分）。如图2D-2

• 覆盖最后1个及以上的外显子，打0.9分（0.45-1分）。如图2D-4

2E:CNV两端断点在同一基因内(遵循ClinGen SVI-PVS1规则)

• PVS1，建议0.9 分（0.45-0.9）

• PVS1_Strong建议0.45 分（0.45-0.9分）

• PVS1_Moderate或PM4 (in-frame indels) 建议0.30 分（0.15-0.45分）

• PVS1_Supporting建议0.15 分（0-0.3）

2F:完全在一个明确良性的拷贝数变异内，打-1分.

2G:与一个明确良性的拷贝数变异重合，但包含其他区域，建议赋值0分，最高0分

2H:多个HI预测工具预测至少1个基因为单倍剂量不足，建议赋值0.15分，最高分0.15分

当前可用的HI预测工具(predictors)，如下

DECIPHER数据库 HI值评估＜10%

gnomAD数据库，pLI评估＞0.9

Dosage Sensitivity Curations数据库，各类值评估，haploinsufficiency (HI) score=3

第三步

根据CNV片段覆盖/重叠的

RefSeq基因数目

3A:0-24个基因，打0分

3B:25-34个基因，建议打0.45分

3C:大于35个基因，建议打0.9分

第四步

根据CNV片段覆盖/重叠的

病例文献/患者表型情况

既往存在类似变异报道，按以下条件赋分

4A:报告病例表型高度特异，且与相关基因及基因区域关联度极强(最高0.9分)

• 确认新发，每个病例打0.45分

• 假定新发，每个病例打0.3分

4B:报告病例表型与基因/区域一致，特异，但与相关基因及基因区域关联度一般(最高0.9分)

• 确认新发，每个病例打0.3分

• 假定新发，每个病例打0.15分

4C:报告病例表型与基因/区域一致，但不特异，遗传异质性高(最高0.9分)

• 确认新发，每个病例打0.15分

• 假定新发，每个病例打0.1分

4D:报道病例表型与理论上表型不一致，建议打0分，最高打-0.3分

4E:报道病例表型高度特异且与CNV变异理论表型一致，但遗传方式不明，建议每个病例打0.1分（0-0.15分），最高0.3分

4F-4H:共分离相关（最高0.45分）(只计算基因型和表型阳性患者)

4F:3-4次共分离：建议打0.15分

4G:5-6次共分离：建议打0.3分

4H:大于7 次共分离：建议打0.45

4I:在家系相似表型高度相似特异的患者中未检出相关CNV，建议每个家系打-0.45分，最高扣0.9分

4J:在家系中未表现出先证者表型（高度特异）的个体中检出该变异，建议每个家系打-0.3分，最高扣0.9分

4K:在家系中未表现出先证者表型（非特异）的个体中检出该变异，建议每个家系打-0.15分，最高扣0.3分

4L:病例组与对照组相比，变异明显比例更高（表型高度特异、明确），建议每项研究打0.45分，最高0.45 分

4M:病例组与对照组相比，变异明显比例更高（表型不典型），建议每项研究打0.3分，最高0.45 分

4N:病例组与对照组相比无差异，建议每项研究打-0.9分，最高扣0.90分

4O:普通人群存在的变异，建议打-1分，最高扣1分。

第五步

根据CNV片段的

遗传方式/携带者家族史

5A:新发CNV，采用section 4 评估标准，最高打0.45分

5B:表型特异明确无家族史，遗传自健康父母，建议打-0.3分，最高扣0.45分

5C:表型不特异无家族史，遗传自健康父母，建议打-0.15分，最高扣0.3分

5D:在受检者家系中基因型表型共分离，采用 section 4 评估标准（4F-4H），最高打0.45分

5E:在受检者家系中基因型表型不共分离，采用 section 4 评估标准（4I-4K），最高打-0.45分

5F:遗传方式不明，建议打0分

5G:遗传信息不明，表型不特异，但在类似病例中有过报道，建议打0.1分，最高0.15分

5H:遗传信息不明，表型高度特异，有类似病例报道，建议打0.15分，最高0.3分。

以上所有相关证据项赋分完成后，网站会自动生成评估CNV的致病等级

家庭作业

操练一下吧

病例：

·arr[hg19]9q31.2(108,597,937-111,269,478) x 1 (搜索时，注意基因组的版本号)

·two year-old female referred for developmental delay, dysmorphic features (unspecified), and history of ventricular septal defect (2岁女性，因发育迟缓、畸形特征(未明确)和室间隔缺损病史就诊) 

·Inheritance is unknown(遗传方式未知)

问：

1.请根据已知条件，判断该CNV的致病性？

2.如果这个病例表型是early infantile epileptic encephalopathy，那么这个CNV的致病性又是如何?

参考答案：回复“答案”获取