新版NCCN指南中关于各癌种免疫治疗的更新

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       2017年，NCCN（美国国立综合癌症网络）治疗指南在非小细胞肺癌、结直肠癌、膀胱癌等各癌种的治疗领域都陆续进行了更新，其中，近年来炙手可热的免疫治疗“曝光率”很高，以下为新版指南中涉及到免疫治疗部分的更新，希望能为各位患友提供参考。

非小细胞肺癌治疗

针对所有非小细胞肺癌患者都要接受PD-L1检测

       本次更新在生物标志物应用方面最重要的变化在于，所有肺癌患者都要接受PD-L1检测。ESMO 2016会议发布的KEYNOTE-024试验结果显示，对于PD-L1≥50%且未出现EGFR和ALK突变的晚期初治NSCLC患者，Keytruda单药治疗效果优于含铂双药化疗，中位无进展生存期为10.3个月VS6个月（风险比HR0.50）。对于次级终点总生存，Keytruda治疗也显著优于化疗，6个月时的总生存率为80% vs 72% (HR, 0.60；P=0.005)。因此，现在所有的晚期肺癌初始治疗前应进行生物标志物检测，包括分子检测和PD-L1检测，分子检测可确认患者有无EGFR、ALK等靶向突变，指导相关治疗。

 

将Atezolizumab的推荐等级修改为晚期NSCLC的二、三线治疗选择

       新版指南对PD-L1抑制剂 Atezolizumab 作为NSCLC的二线或三线治疗作了推荐更新。Atezolizumab与Opdivo、Keytruda的益处和毒性相似，在讨论肺癌的免疫治疗时，有专家指出Atezolizumab是一个更“经济”的药物。

 

小细胞肺癌治疗

免疫治疗被写入小细胞肺癌2线治疗

       此项推荐基于一个Ⅰ/Ⅱ期的临床试验结果。使用Opdivo单药治疗或者Opdivo联合Yervoy治疗复发的小细胞肺癌患者，结果发现使用Opdivo 3mg/kg有效率约为10%，使用Opdivo 1mg/kg联合Yervoy3mg/kg有效率约为23%，而使用Opdivo 3mg/kg联合Yervoy 1mg/kg有效率约为19%。疗效和PD-L1表达无关。比较严重的副作用发生率约为20%，不到10%的患者因为不良反应停药。所以提醒大家接受免疫治疗时务必在医生的指导下完成。

 

结直肠癌治疗

所有结直肠癌患者都要接受MMR和MSI检测

       所有结直肠癌患者都要接受MMR和MSI检测。对于之前接受过FOLFOX/CAPEXO辅助治疗、在12个月内复发、且存在DMMR或MSI-H基因突变的患者，如果有意愿接受治疗，Opdivo和Keytruda可以作为后续治疗的一种。

       此外，关于此类患者的使用剂量也在指南中第一次进行了明确推荐——Opdivo剂量：3mg/kg或者固定剂量240mg，静脉注射，每2周一次；Keytruda剂量：2mg/kg，静脉注射，每3周一次。

膀胱癌治疗

Opdivo成为2A级推荐二线治疗药物

       Opdivo成为治疗铂类化疗药物无效的局部晚期或转移型膀胱癌二线治疗推荐药物是基于Ⅱ期临床实验CheckMate 275。可评价的265位转移型泌尿道上皮癌患者使用3mg/kg Opdivo（Q2W），中位整体生存期8.74个月，肿瘤PD-L1表达≥5%、1%-5%和≤1%的患者客观缓解率分别为28.4%、23.8%和16.1%。肿瘤PD-L1表达量≥1%和<>11.3个月和5.95个月。

头颈癌治疗

明确Opdivo和Keytruda用于治疗铂类化疗无效的非鼻咽头颈部癌

       基于一项Ⅲ期临床试验，Opdivo成为治疗铂类化疗无效的非鼻咽头颈部癌1级推荐用药。尽管Opdivo组中位整体生存期仅为7.5个月（对照组5.1个月），但Opdivo组患者的生活质量明显提高。Keytruda推荐等级为2A，Ⅰb期临床试验KEYNOTE-012结果显示，客观缓解率20%，6个月无进展率和生存率为23%和59%，肿瘤和免疫细胞PD-L1表达阳性和阴性患者客观缓解率分别是22%和4%。

 

霍奇金淋巴瘤治疗

Opdivo和Keytruda适用范围进行小部分修改

       Opdivo和Keytruda治疗经典霍奇金淋巴瘤的适用范围标注了用于brentuximab vedotin治疗无效或复发的患者。临床实数据显示，23位患者中，78%的患者经过brentuximab vedotin治疗无效或复发，接受Opdivo治疗后客观缓解率达到87%，其中70%完全缓解，17%部分缓解，另外有13%的患者疾病稳定，24周无进展生存率为86%。另外一项Ⅱ期临床试验中，80位复发或耐药的患者中客观缓解率达到66.3%。31位经历超过4线治疗的患者接受Keytruda治疗，16%完全缓解，48%部分缓解，客观缓解率64%，24周和52周无进展生存率分别为69%和46%。此外，新版指南批准Opdivo作为brentuximab vedotin治疗失败后的姑息治疗手段。

 

肾癌治疗

Opdivo进入透明细胞癌二线治疗药物和非透明细胞癌系统治疗药物

       此次Opdivo经1级推荐进入透明细胞癌二线治疗用药是基于Ⅲ期临床试验CheckMate 025的优秀结果。试验入组821位接受过一线或多线治疗的晚期透明细胞肾癌患者，随机按照1:1比例分别接受Opdivo（3mg/kg，每2周）或依维莫司（10mg/天）进行治疗。中位整体生存期25个月vs.19.6个月，客观缓解率25%vs.5%。约50%接受Opdivo治疗的患者肿瘤体积减小，其中14%的患者肿瘤体积减小≥30%。

默克细胞癌治疗

Keytruda进入弥散型默克细胞癌全身治疗药物

       早期的非随机临床试验中，Keytruda缓解率与化疗药物的早期报道数据相似。因此新版指南中，对于晚期弥散型默克细胞癌的治疗，Keytruda已晋级为全身治疗药物。

黑色素瘤治疗

转移型或不可切除的和色素瘤使用PD-1阻断免疫治疗需要检查PD-L1表达量

       Opdivo和Keytruda均为转移型或不可切除的黑色素瘤1级推荐药物，但是使用PD-1阻断免疫治疗前需要进行PD-L1生物标记筛选检查，只有符合条件的患者才推荐用此类治疗方法。

免疫治疗不良反应管理中“垂体内分泌失调”范围扩大到“内分泌失调”

       虽然免疫治疗比其他系统治疗不良反应比例少、程度轻，但是在临床试验和实际治疗过程中依然有3-4级不良反应发生。本次更新中，不良反应管理中将“垂体内分泌失调”范围扩大到“内分泌失调”。免疫治疗不良反应内分泌失调包括下垂体炎、肾上腺机能不全、甲状腺机能紊乱和Ⅰ型糖尿病等。出现此类不良反应应该考虑暂停用药或永久性停药并进行激素治疗。

 

T细胞淋巴瘤治疗

Keytruda进入阿利贝尔氏病和塞扎里综合征二线治疗药物

       基于一项Ⅱ期临床试验结果，Keytruda进入阿利贝尔氏病和塞扎里综合征二线治疗药物，推荐等级为2B级。该试验中，24位经历多线治疗无效或复发的患者使用Keytruda进行治疗，客观缓解率38%，1位患者完全缓解，8位患者部分缓解，另外9位患者（38%）处于疾病稳定期，1年无进展生存率69%，中位随访时间40周，未达到中位无进展生存期。

注：目前，以PD-1为代表的免疫检查点治疗已经在肺癌、黑色素瘤、肾癌、头颈鳞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的治疗中获得了美国FDA批准并取得了喜人的疗效，同时在乳腺癌、肝癌、胃癌等领域的研究也处于不断深入探索当中。遗憾的是，免疫治疗药物在中国内陆还没有上市。综合药物质量、安全性、价格以及距离等各种因素进行考虑，建议患者到新加坡泰和国际肿瘤医院就诊，医生会结合患者实际情况为其制定最适合的治疗方案，同时患者可在医生的全程监护下安全用药。详情请拨打屏幕下方电话向新加坡泰和国际肿瘤医院中国转诊办公室进行咨询。