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建议：阅读今天的内容前，先清清大脑内存 这是一篇不短的年末盘点 建议慢读 2016年度“肺癌”重大研究盘点 全文约2000字 | 建议阅读时间 10分钟  即将过去的2016年里，免疫治疗取得突破性进展，靶向治疗“同癌异治”和“异癌同治”的理念落地生根，肺癌治疗进入精准医疗时代。 盘点 1 免疫治疗 开启肺癌治疗 新“篇章”  免疫药物最新研究进展 一、Pembrolizumab (商品名Keytruda?，中文名：派姆单抗)： 2016年10月24日，pembrolizumab 成为首个批准用于PD-L1蛋白过表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线免疫治疗药物。 1.临床获益之：免疫治疗VS化疗 2015年，pembrolizumab 作为NSCLC二线治疗药物被批准，今年获快速批准成为一线治疗药物，是基于两项对比化疗（分别为含铂化疗组、多西他赛组）的临床试验结果，结果显示pembrolizumab 组OS（总生存期）、PFS（无进展生存期）显著改善，尤其PD-L1高表达的人群。  2.临床获益之：免疫治疗+化疗 vs 化疗 pembrolizumab 与含铂双药化疗（卡铂+培美曲塞）联合使用，作为晚期肺腺癌一线治疗药物的Ⅱ期临床试验目前正在进行，有初期试验结果公布：相比单纯化疗组，pembrolizumab 联合含铂双药化疗（卡铂+培美曲塞）作为晚期肺腺癌一线治疗，有效且耐受良好，客观反应显著。 3.临床获益之：脑转移 研究发现，脑转移患者对pembrolizumab 具有良好的耐受性和反应性。 二、Atezolizumab（商品名Tecentriq?）: 2016年10月18日，FDA批准PD-L1抗体atezolizumab用于铂类为基础的一线化疗出现进展的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。 三、Nivolumab（商品名Opdivo?） 2016年9月，nivolumab作为NSCLC一线治疗的首个临床试验结果表明，nivolumab单药治疗可改善生存，同时发现nivolumab联合两种含铂化疗药治疗并没有额外的临床获益，且可能会增加免疫治疗的毒副作用，nivolumab有望成为NSCLC一线治疗药物。 盘点 2 靶向治疗 肺癌“精准医疗”时代到来 靶向药物最新研究进展 一、常见驱动变异 （1）第1代EGFR-TKI 埃克替尼——治疗脑转移效果显著 BRAIN研究比较了携带EGFR敏感突变的脑转移NSCLC患者，使用埃克替尼相对于标准全脑放疗（WBRT）的疗效差别。结果显示埃克替尼组半数患者可保持10个月无颅内病灶进展，相对于WBRT延长5个多月。埃克替尼组6个月无颅内进展患者为72.0%，提高了24%。 （2）第3代EGFR-TKI 奥希替尼——T790M突变的新希望 AURA3 III期随机对照研究证实：奥希替尼对于第一代和第二代TKI治疗后进展EGFR T790M突变的NSCLC患者，有效率达到71%，半数患者可保持10.1个月疾病无进展，相对于培美曲塞联合铂类的治疗，疾病进展风险降低约70%。 奥希替尼通过血脑屏障的能力很强，AURA3研究中有36%的入组患者合并脑转移（无临床症状），研究发现脑转移亚组的和无脑转移患者的治疗效果并无二致，证明奥希替尼对脑转移患者有效。  （3）第3代EGFR-TKI 艾维替尼（Avitinib，AC0010）——我国自主知识产权的EGFR-TKI 我国具有自主知识产权的第3代EGFR抑制剂艾维替尼，治疗T790M突变的非小细胞肺癌的I/II期研究提示：在所有的124例可评估的患者中，疾病控制率达到85%，进一步的临床研究还在进行中，值得期待。 （4）第4代EGFR-TKI EAI045——克服“T790M 与C797S顺式共存”导致的三代耐药 与T790M呈顺式构型的C797S是三代EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、AZD9291）都耐药的常见突变。EAI045——3代EGFR-TKI耐药之后又一肺癌靶向新药，联合西妥昔单抗（Cetuximab）异位抑制，可以解决AZD9291耐药问题。不过，该研究结果基于小鼠试验，期待尽快能有患者数据！ （5） EGFR-TKI老药新用——EGFR融合有望成为新靶点 EGFR–RAD51融合为肺癌中最常见的EGFR C端融合方式，可通过EGFR-TKI或EGFR单抗老药新用来治疗，EGFR融合有望成为目前已批准的EGFR-TKI的新靶点。  二、罕见驱动变异 （1）克唑替尼适应症扩展——ROS1重排 不再无药可用 2016年3月11日，克唑替尼适应症扩展，被批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗，为肺癌中罕见驱动变异的治疗提供新选择。  （2）色瑞替尼治疗ALK融合——长江后浪推前浪 ASCEND-4研究发现对于ALK阳性的NSCLC患者，一线治疗使用色瑞替尼组患者半数患者保持16.6月无进展，相对于化疗延长8个多月。客观缓解率色瑞替尼组为72.5%，高出化疗组近50%。对于存在脑转移的NSCLC患者，色瑞替尼治疗达到了高效、持续的系统缓解以及较高的颅内缓解。 （3）艾乐替尼——新ALK抑制剂在肺癌中获批 2015年12月11日第三个ALK抑制剂艾乐替尼（Alectinib)被批准用于已经对克唑替尼发生耐药或无法耐受克唑替尼进一步治疗的ALK阳性NSCLC患者。今年的J-ALEX研究发现，艾乐替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者，相对于克唑替尼使疾病恶化或死亡风险降低66%，半数以上患者保持20.3个月疾病无进展。因此，艾乐替尼作为ALK阳性非小细胞肺癌一线用药获FDA突破性疗法资格。 （4） RET融合——凡德他尼疗效得到确认 LURET II期临床研究表明凡德他尼（vandetanib）在治疗携带RET融合的NSCLC治疗效果显著，因此得到NCCN指南推荐，与克唑替尼相同，推荐证据等级为2A。 （5）达拉菲尼跨适应症应用——效果显著 到目前为止,BRAF抑制剂达拉菲尼仅在黑色素瘤中获批。有两项研究表明，达拉菲尼（Dabrafenib）以及达拉菲尼联合曲美替尼（trametinib）对携带BRAF V600E突变的NSCLC治疗效果显著，因此得到NCCN指南推荐，证据等级为2A。 （6） MET抑制剂新靶点——MET 14号外显子跳读突变 MET基因14号外显子剪切位置发生突变会引起跳读突变，但这种突变形式对MET抑制剂克唑替尼和卡博替尼依然有效。  （7） 卡博替尼——开辟“罕见驱动变异”新诊疗模式 卡博替尼（Cabozantinib，XL184）作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其选择性不如单纯的RET重排抑制剂，但不失为NSCLC小众分子亚型治疗的一种努力尝试。 （8） 卡博替尼 ko 厄洛替尼——EGFR野生型治疗 一项Ⅱ期临床研究表明，作为EGFR野生型晚期非鳞状NSCLC的二线或三线治疗，卡博替尼单药或联合厄洛替尼相比厄洛替尼均显著改善PFS（4.3months or 4.7months vs 1.8months，p=0·0003）,基于卡博替尼的治疗方案有望为EGFR野生型肺癌患者提供治疗新选择。 （9）KPT-330——KRAS突变肺癌患者的希望 XPO1抑制剂：KPT-330，通过“协同致死”效应，使KRAS突变型肿瘤缩小，解决直接靶向KRAS突变易发生耐药的困境，有望为KRAS突变型肺癌患者提供治疗新选择。 （10） 阿帕替尼——疗效再获肯定 阿帕替尼是我国自主研发的针对VEGFR，特别是VEGFR-2的口服小分子抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂。今年，阿帕替尼用于多线治疗失败的晚期非鳞NSCLC患者，以及二线或三线化疗失败后广泛期小细胞肺癌患者的疗效和安全性得到了肯定，未来可能是这两类患者的较优选择。 （11）安罗替尼——值得期待的多靶点抑制剂 安罗替尼也是我国具有自主知识产权的治疗晚期非小细胞肺癌的针对多靶点的靶向治疗新药，在之前开展的II期临床试验中，安罗替尼较安慰剂相比，可显著延长患者的总生存期和无进展生存时间。该药的研发为反复治疗失败的晚期非小细胞肺癌的治疗带来了新的希望，III期临床试验数据预计在2017年1月揭盲，结果值得期待。 （12）靶向药物联用，克服耐药新途径 有个案报道：一例同时携带EGFR突变和MET扩增的肺腺癌患者，使用厄洛替尼疾病进展后，联合使用靶向药物同时抑制EGFR突变和MET扩增，疗效显著。
2016年度“肺癌”重大研究盘点 第一期结束~ 延伸阅读  关注下期 “2016年度肺癌靶向治疗热搜榜” 了解更多靶向治疗最新进展 参考文献： 1.PMID:27745820 Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. 2.NCT02039674 A Study of Pembrolizumab (MK-3475) in Combination With Chemotherapy or Immunotherapy in Participants With Lung Cancer . 3.PMID:27325277 Pembrolizumab Has Activity in Patients with Brain Metastases. 4.PMID:27466254 Nivolumab May Work as First-Line NSCLC Therapy. 5.PMID:27287288 Liquid Biopsy Holds Its Own in Tumor Profiling. 6.PMID: 27207895 Sequencing Detects Oncogenic Alterations in Cerebrospinal Fluid. 7.PMCID:PMC4929832 Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. 8.PMID:26739884 Alectinib Approved for ALK+ Lung Cancer. 9.PMID:27698100 Cracking the Code of Resistance across Multiple Lines of ALK Inhibitor Therapy in Lung Cancer. 10.PMID:27432227 Molecular Mechanisms of Resistance to First- and Second-Generation ALK Inhibitors in ALK-Rearranged Lung Cancer. 11.PMID:27694386 Acquired MET D1228V Mutation and Resistance to MET Inhibition in Lung Cancer. 12.PMID:27102076 EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer. 13.PMID:27881454 Cabozantinib Is Active in Patients with Advanced RET-Rearranged NSCLC. 14.PMID:27881453 Cabozantinib Is More Effective Than Erlotinib in EGFR–Wild-Type NSCLC. 15.PMID:27207893 Dabrafenib Active in Rare NSCLC Subtype. 16.PMID:27343442 Acquired Resistance to Crizotinib in NSCLC with MET Exon 14 Skipping. 17.PMID: 27825616 Vandetanib in patients with previously treated RET-rearranged advanced non-small-cell lung cancer (LURET): an open-label, multicentre phase 2 trial. |
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