甲磺酸酚妥拉明栓及其制备方法

专利名称甲磺酸酚妥拉明栓及其制备方法
技术领域本发明涉及合成药甲磺酸酚妥拉明的新制剂，尤其涉及一种由直肠或阴道给药，用于治疗男性性功能障碍(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓及其制备方法。该栓剂包括甲磺酸酚妥拉明和基质，其中，每粒栓剂的甲磺酸酚妥拉明含量为40-80mg。
背景技术 男性性功能障碍的患者在我国有1亿人以上，而经国家食品药品监督局审批的法定药物只有片剂和胶囊两种剂型，品种只有进口药西地拉非(伟哥)和国产药甲磺酸酚妥拉明分散片和胶囊等。这类药存在品种少，剂型少的双少问题，远远不能满足ED患者和女性性冷淡患者的需要。为此研制甲磺酸芬妥拉明栓，以弥补市场之不足。
发明内容
本发明的主要目的是为了解决上述背景技术中治疗ED和女性性冷淡患者的药物品种少，剂型少的不足，同时发挥栓剂对胃肠道、肝脏毒副作用小的优点，为临床提供一种治疗ED和女性性冷淡安全有效的甲磺酸酚妥拉明栓，以提高甲磺酸酚妥拉明治疗ED和性冷淡的疗效，减少毒副作用。
为实现上述目的，本发明采用如下方案一种由直肠或阴道给药，用于治疗男性性功能障碍(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓，包括甲磺酸酚妥拉明和基质，其中，每粒栓剂的甲磺酸酚妥拉明含量为40-80mg。
该栓还包括吸收促进剂和/或抗氧剂，其中，每粒栓剂中的吸收促进剂含量为3-36mg，抗氧剂为1.2-4.8mg。
所述基质为半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、乌桕脂、硬脂、SUPPOCIRE系列、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯、明胶、聚乙二醇中的任意一种。
所述吸收促进剂为氮铜、二甲亚砜、冰片中的任意一种；所述抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的任意一种。
本发明的另一目的是提供制备上述甲磺酸酚妥拉明栓的两种制备方法。
第一种制备方法是将甲磺酸酚妥拉明及其它辅料先进行粉碎，过80-100目筛，然后加入50-70℃融化的基质中，混匀，灌模，冷却成型即得。
第二种制备方法是将甲磺酸酚妥拉明及其它辅料加入到50-70℃融化的基质中，趁热用胶体磨研磨成均匀细致的浆体，然后灌模，冷却成型即得。
本发明所述甲磺酸酚妥拉明栓首先用动物实验证实其有促进，提高性功能的作用，随后通过临床试用表明确有疗效。
本发明是在已上市的甲磺酸芬妥拉明分散片，甲磺酸妥拉明胶囊治疗ED和女性性冷淡有效的基础上，开发的同类品种的一种新剂型。它具有如下优点1、克服传统的口服剂对胃肠道的刺激；2、避免药物对肝脏损坏和肝脏对药物的首过效应；3、给药途径距生殖系统更近，便于吸收发挥药效；4、具有比口服制剂更快、更好的提高性功能的作用。
本栓剂每粒重1.2g。具体使用方法为ED或性冷淡患者于性生活前30-60分钟将本发明所述的甲磺酸酚妥拉明栓从PVC或PE栓囊中剥出，用套指套手指将栓剂送入直肠内2厘米或阴道深处，当男性阴茎勃起或女性产生性慰时，即可进行性生活。
用量ED或性冷淡患者一次性生活用一粒。
本栓剂经大白鼠的药效学实验证实，其对正常大白鼠和去势大白鼠均有增加交尾次数的作用，实验报告如下一、实验目的观察PHE栓(甲磺酸酚妥拉明栓)对雄性大鼠性功能的影响，为临床推广应用提供依据及参考剂量。
二、实验动物健康Sprague-Dawley种大鼠，雄性体重290-310g，和雄性体重100-120g，雌性体重220-260g，由同济医学院实验动物学部提供。
定量喂养自由取水，饮料由同济医学院实验动物学部提供。饲养温度控制在摄氏22-24度左右，光照采白天12小时—夜晚12小时周期。所有实验动物实验前均观察1周。
三、实验内容、分组及剂量1、大鼠交配试验2、去势大鼠阴茎勃起能力试验。
实验设正常对照组、阴性对照组、实验组(高、中、低三个剂量)，每组实验动物数10只。
给药剂量分别为3.0、7.5、18.75mg/kg。
四、受试制剂、试剂和仪器受试制剂PHE栓由同济医学院药学院提供，栓剂药物含量高剂量6.25mg/枚、中剂量2.5mg/枚、低剂量1mg/枚。
阴性对照栓剂为不含药物的栓剂。
乙醚、青酶素G钠、苯甲酸雌二醇、黄体酮等。
SEN-3210电子刺激器，日本光电产品。
五、给药方法一次由肛门插入给药。
六、实验方法1、大鼠交配实验。
取体重220-260g健康雌性大鼠，乙醚浅麻醉下摘除其双侧卵巢，术后连续3天肌肉注射青酶素G钠2万U/kg。术后3周后用于实验。实验前48小时皮下注射苯甲酸二醇20μg/只，实验前4小时皮下注射黄体酮500μg/只。
另取体重290-310健康雄性大鼠50只，随机分为5组，给药剂量分别为3.0、7.5、18.75mg/kg，制成栓剂，剂量相当于1、2.5、6.25mg/枚，肛门栓塞给药。各组大鼠给药后30分钟，将雄鼠单独置于一笼内，5分钟后每笼投入1只经上述方法处理的雌鼠，然后观察下列指标扑捉潜伏期-雌鼠投入后雄鼠第一次扑捉雌鼠的时间扑捉次数—雌鼠投入20分钟内雄鼠扑捉雌鼠的次数射精率-20分钟内雄鼠发生射精的比率，通过检查阴栓确认。
2、对去势大鼠阴茎勃起能力的影响。
取体重100-120g健康雄性大鼠，乙醚浅麻醉下摘除其双侧睾丸，术后连续3天肌肉注射青酶素G钠2万U/kg。术后4周后用于实验。
将大鼠随机分为5组，正常对照组为10只未取势大鼠。给药剂分别为3.0、7.5、18.75mg/kg，制成栓剂，剂量相当于1、2.5、6.25mg/枚，肛门栓塞给药。各组大鼠给药后30分钟，将大鼠仰卧位固定于手术台上，用SEN-3201电子刺激阴茎局部，刺激电极置于大鼠阴茎根部，刺激电流强度为5mA记录勃起潜伏期—刺激开始至阴茎勃起的时间。
七、数据处理采取t检验和方差分析方法对有关数据进行处理。
八、结果1、大鼠交配实验。
实验结果见表1。PHE3.0、7.5、18.75mg/kg均能明显缩短雄性大鼠扑捉潜伏期，增加扑捉次数，但对提高大鼠射精率没有作用。
表1 PHE栓对大鼠交配能力的影响(mean±s，n＝10)

和正常对照比较，*p＜0.05，**p＜0.01；和空白栓剂比较Δp＜0.05，ΔΔp＜0.012、对去势大鼠阴茎勃起能力的影响。
实验结果见表2。去势大鼠给予PHE栓后可显著缩短电刺激引起大鼠阴茎勃起的潜伏期。
表2

和正常对照比较，**p＜0.01；和空白栓剂比较，ΔΔp＜0.01九、结果分析以上结果提示PHE栓对雄性大鼠的交配能力具有促进作用，具有提高大鼠阴茎兴奋的作用。
十、结论PHE栓具有改善大鼠性功能的作用。
具体实施例方式
实施例1以半合成脂肪酸甘油酯为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取半合成脂肪酸甘油酯1140g，于50-70℃左右加热融化，加入已过80-100目筛的甲磺酸酚妥拉明600g，搅匀，灌装入PVC/PE栓囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸妥拉明60mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
实施例2以半合成脂肪酸甘油酯为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取半合成脂肪酸甘油酯1140g，于50-70℃左右加热融化，趁热移至胶体磨中，加入甲磺酸酚妥拉明60g，使其研磨成均匀的浆体，最后，灌装入PVC/PE栓囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸妥拉明60mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
实施例3以可可脂为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取可可脂1120g，于50-70℃左右加热融化，趁热移至胶体磨中，开启胶体磨，缓缓加入甲磺酸酚妥拉明80g，研磨适当时间后，灌装入PVC/PE栓囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸酚拉明80mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
实施例4以泊洛沙姆为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取泊洛沙姆1155.2g，于60℃左右加热融化，加入40g甲磺酸酚妥拉明和4.8g焦亚硫酸钠，趁热移入胶体磨中，开启胶体磨，研磨适当时间后灌装入PVC/PE栓囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明40mg，共制1000支，每粒重1.2g。
实施例5以硬脂为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取硬脂1102.8g于50-70℃左右加热融化，趁热移入胶体磨中，开启胶体磨，缓缓加入甲磺酸酚妥拉明60g，亚硫酸氢钠1.2g和氮铜36g，研磨适当时间后，灌装入PVC/PE胶囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明60mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
实施例6以甘油明胶为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取甘油明胶1124g，水浴加热使熔化，趁热移入胶体磨中，开启胶体磨，加入甲磺酸酚妥拉明70g，硫代硫酸钠3g，二甲亚砜3g，研磨适当时间后灌PVC/PE胶囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明70mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
实施例7以聚乙二醇为基质的甲磺酸酚妥拉明栓的制法。取聚乙二醇1116g，水浴加热使熔化，趁热移入胶体磨中，开启胶体磨，加入甲磺酸酚妥拉明55g，亚硫酸钠4g，冰片25g，研磨适当时间后灌装入PVC/PE胶囊中，冷却、包装即得。每粒含甲磺酸酚妥拉明55mg，共制1000粒，每粒重1.2g。
综上所述，本发明解决了背景技术治疗ED和女性性冷淡患者的药物品种少，剂型少的不足，同时发挥栓剂对胃肠道、肝脏毒副作用小的优点，为临床提供一种治疗ED和女性性冷淡安全有效的栓剂，提高了甲磺酸酚妥拉明治疗ED和性冷淡的疗效，减少毒副作用。
权利要求
1.一种由直肠或阴道给药，用于治疗男性性功能障碍(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓，包括甲磺酸酚妥拉明和基质，其中，每粒栓剂的甲磺酸酚妥拉明含量为40-80mg。
2.按照权利要求1所述甲磺酸酚妥拉明栓，其特征是该栓还包括吸收促进剂和/或抗氧剂，其中，每粒栓剂中的吸收促进剂含量为3-36mg，抗氧剂为1.2-4.8mg。
3.按照权利要求1或2所述甲磺酸酚妥拉明栓，其特征是所述基质为半合成脂肪酸甘油酯、可可脂、乌桕脂、硬脂、SUPPOCIRE系列、泊洛沙姆、硬脂酸聚烃氧(40)酯、明胶、聚乙二醇中的任意一种。
4.按照权利要求2所述甲磺酸酚妥拉明栓，其特征是所述吸收促进剂为氮铜、二甲亚砜、冰片中的任意一种；所述抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠中的任意一种。
5.一种甲磺酸酚妥拉明栓的制备方法，其特征是将甲磺酸酚妥拉明及其它辅料先进行粉碎，过80-100目筛；然后加入50-70℃融化的基质中，混匀，灌模，冷却成型。
6.一种甲磺酸酚妥拉明栓的制备方法，其特征是将甲磺酸酚妥拉明及其它辅料加入到50-70℃融化的基质中，趁热用胶体磨研磨成均匀细致的浆体；然后灌模，冷却成型。
全文摘要
本发明涉及合成药甲磺酸酚妥拉明的新制剂，尤其涉及一种由直肠或阴道给药，用于治疗男性性功能障碍(ED)和女性性冷淡的甲磺酸酚妥拉明栓及其制备方法。本发明解决了传统治疗ED和女性性冷淡患者的药物品种少，剂型少的不足，同时发挥栓剂对胃肠道、肝脏毒副作用小的优点，为临床提供一种治疗ED和女性性冷淡安全有效的栓剂，提高甲磺酸酚妥拉明治疗ED和性冷淡的疗效，减少毒副作用。
文档编号A61K31/4164GK1456155SQ0312807
公开日2003年11月19日 申请日期2003年5月30日 优先权日2003年5月30日
发明者韩昌志 申请人:武汉同药药业有限公司