[指南全文] 实体瘤脑转移瘤诊疗指南｜EANO 2017版｜何华钰 马文斌译

神外前沿编者按

目前，脑转移瘤的外科治疗越来越受到医患重视，据北京协和医院神经外科副主任马文斌教授此前披露的数据，脑转移瘤发病率是原发神经肿瘤的3－10倍。以美国为例，其每年脑转移发病率是7-14/10万，远远高于原发脑肿瘤发病率。而且，有高达5-10%对脑转移瘤患者，找不到原发病灶。（详见：协和医院马文斌:脑转移瘤发病率是原发脑肿瘤3-10倍 神经外科如何有效治疗｜2017领星肿瘤峰会）

虽然部分脑转移患者可以从手术中获益，但目前国内神经外科界对脑转移瘤的外科治疗并没有引起应有的重视。北京协和医院马文斌教授团队编译了EANO最新版的《实体瘤脑转移瘤诊疗指南》，希望能够起到借鉴和参考的作用。

《实体瘤脑转移瘤诊疗指南（EANO版）》

作者：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院神经外科何华钰 马文斌

审稿人:马文斌 教授  电子邮箱：[e-mail]   邮编:100730

译稿原文 :Riccardo Soffietti,Ufuk Abacioglu,Brigitta baumert et al. treatment of brain metastases from solid tumors:guidelines from the European Association of Neuro-Oncology(EANO)(J).Neuro-Oncology.2017;2(19):162-174. Doi:10.1093/neuonc/now241. 

以下是文章全文：

摘要：

由于脑转移瘤的诊断和治疗手段不断增加并且愈加复杂多样化,使得脑转移瘤患者的规范化治疗成为一个需要迫切解决的问题。2014年欧洲神经肿瘤委员会(EANO)发起了一项多学科工作,旨在制定实体瘤脑转移瘤循证医学指南。 

本文给出了这些指南,是对证据和建议的共识审查,涉及到应用神经影像学和神经病理学的诊断、分期、预后因素及不同治疗方法的选择。具体来说,我们提供 了以下治疗方法:手术、立体定向放疗/立体定向分级放疗、全脑放疗、化学治疗和靶向治疗(特别是针对非小细胞肺癌、黑素瘤、乳腺癌和肾癌),以及支持治疗。

实体肿瘤脑转移是一种严重的神经系统并发症,并且是癌症患者高发病率与 死亡率的重要原因。脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤,新诊断的脑转移瘤的发病率是新诊断的原发性恶性脑肿瘤的发病率的 3-10 倍[1]。

脑转移瘤的发病率随着时间的推移而逐渐增加,这也是由于越来越多地使用神经影像学检查和积极改善全身疾病的治疗所导致的。大多数脑转移瘤患者的预期寿命是有限的,因为脑转移 灶的出现往往被视为肿瘤转移终末期的标志,但脑转移瘤病灶较局限的患者使用强化治疗后可能获得更好的结果。

掌握 Karnofsky 表现状态 (KPS 评分)、年龄、 颅外肿瘤活性、脑转移瘤病灶数量、原发肿瘤类型/分子亚型等最具价值的预后因素相关信息,才是预测患者预后的关键。在这方面,一些预后指数已被研究出 来,用以区分不同预后患者的亚组[2,3]。

本指南旨在为临床医生提供以证据为基础的建议和专家意见共识,帮助其更好的治疗成人实体瘤脑转移瘤。 检索文献证据的搜索策略和选择标准可以在表一中找到,治疗推荐可以在表2-6 中找到。

诊断方法

通过对神经影像、分期、神经病理诊断的最终诊断做了综述,但没有分级。

这部分内容可以在辅助材料中找到。

新诊断脑转移瘤的治疗

手术

三项III期临床试验比较了单纯 WBRT 和 WBRT 后再行手术切除的疗效比较[4-6]。

前两项实验尽管报道了接受联合治疗患者的有生存获益(联合治疗组中位生 存期为 10 月,而对照组为 4-6 月),但说服力不强。Patchell 的研究中,接受 手术治疗的病人脑转移瘤复发率更低(联合治疗组为 20%,对照组为 52%),功 能独立时间更长。第三项实验纳入了更多患有活动性全身疾病的患者(约为 80%, 前两项实验为 30%-40%),并且患者的 KPS 评分较低。实验结果显示,WBRT 之后 再行手术治疗没有明显的生存获益[6]。然而,有相当一部分被纳入仅接受 WBRT 组的病人实际上也接受了手术治疗,这可能缩小了两组患者的生存期差距。由于 缺乏患者治疗前的 MRI 资料,因此不能完全排除包含多发性脑转移的患者。总体 而言,这项研究设计和执行存在欠缺,使得可获取的信息量减少。综上所述,在 WBRT 基础上,手术切除治疗患者的所达到的生存获益I类证据有限,这可能是被全身疾病得到有效控制和良好表现状态的患者亚组所限制。

手术切除病灶让大多数患者的颅内高压症状得到立即缓解,同时降低局灶性

神经功能缺失和减少癫痫发作,以及快速减少糖皮质激素类药物的应用剂量。使用如术前功能 MRI、术中神经导航系统和皮质图等图像引导系统,可以使全部切除脑转移灶后的发病率降到更低(IV级)[7]。据报道,多达 20%患者术后早期MRI 可检测到肿瘤残余病灶,这与术后局部复发风险增加有很大关系(IIIb 级) [8]。

近期有综述分析了手术技术对仅有单发脑转移灶的患者术后并发症的发生 率、功能预后及局部复发风险的影响(IIIb)[9]。软脑膜转移是其并发症之一,

尤其是对于颅后窝转移瘤的患者,“完整”切除比“零碎”切除后肿瘤局部复发 率低很多(5%-6%vs13.8%)(IIIb 级)[10]。

对有 2-3 个脑转移灶的患者,若其功能状态良好且全身疾病控制得当,手术完全切除的效果与单发转移灶的治疗效果相当(IIIb)[11]。

SRS

立体定向放射治疗(SRS)是使用坚定的固定装置和图像引导的组合在一个部分中给出的高精度局部照射。多个静态或移动光束的收聚实现了从目标到周围正常结构的陡峭剂量下降,允许对肿瘤进行高剂量辐射,而对周围正常脑组织的损害小、风险低。

由于大体球形和清晰的病理边缘,SRS 最适用于小的脑转移瘤病灶。剂量与肿瘤大小成反比[12]。放射治疗肿瘤组(RTOG)9005 研究[13]已经描 述了 SRS 的最大耐受剂量,其入组患者包括先前已经照射的原发性脑肿瘤和脑转 移病灶的混合者。建议剂量分别为:病灶直径≤20mm 的为 24 Gy,21-30mm 的为 18 Gy,和 31-40mm 的为 15 Gy。针对体积大的肿瘤或接近关键性神经结构区的肿瘤使用高倍单次辐射剂量具有显著毒性风险,而尝试采用低分级方案可以达到肿瘤的有效局部控制,且相关毒性副作用在可接受范围内。然而,仍然缺乏比较立体定向分级放射治疗(SFRT)与单剂量 SRS 的随机对照研究。

单剂量 SRS 治疗新诊断且转移瘤病灶数量有限(1-3)的脑转移瘤患者,治 疗 1 年时 80%-90%的患者达到了肿瘤局部控制(定义为肿瘤体积缩小或抑制肿 瘤生长):症状改善和中位生存期为 6-12 月(IIIa 级)[14]。患有单一病灶、颅 外疾病控制好、KPS 评分 70%以上的患者获得较长的存活期[15,16]。如黑素瘤和肾 细胞癌等放射抵抗性肿瘤的转移瘤与放射敏感性肿瘤的转移瘤一样,对 SRS 也有 反应[17]。年龄较大的患者(≥80 岁)和年轻患者的对 SRS 的反应一样[18]。以γ- 刀或线性加速器(Linac)为基础的手术后 SRS 治疗结果相似。

一项随机对照III期临床研究(RTOG 9508),入组对象为有 1-3 个脑转移灶 的患者,通过递归划分分析预后分级进行分层,评价在 WBRT[19]基础上增加 SRS 的价值。研究结果显示在治疗 6 个月后,联合治疗组表现出更好的肿瘤局部控制 效果和表现状态(I类)。然而,生存优势仅表现在单病灶的转移瘤患者上(6.5 月 vs 4.9 月)。一篇对 RTOG9508 试验的二次分析发现,按分级预后评估(GPA) 分类将患者进行分层后,在 WBRT 基础上联合 SRS 可以使预后良好(GPA 3.5-4.0)的患者取得显著的生存获益,不管他们是否有 1-2 个脑转移病灶,还是有 3 个[20]。 相反,这种益处并不扩展到 GPA 分值较低且有 2-3 转移转移灶的患者。

在过去的 5-10 年中,SRS 已经被越来越多地用于脑转移瘤病灶较多的患者中, 这主要得益于技术的改进,使得在保持精确度和准确度的同时可以提高递送 SRS 的速度。一项前瞻性、多中心的日本研究调查了 1194 例患者,这些患者按脑转 移病灶个数被分为三组:1, 2-4 和 5-10 个脑转移灶。对所有患者均单独使用 SRS, 结果发现在有 2-4 和 5-10 个脑转移灶的两组患者的 OS 相同(10.8 月),且治 疗相关毒性率接近一致(IIIa 级) [16]。转移灶的累积体积被视为一个重要的预后因素,而不是转移灶的数量[16]。

10%-40%的患者报道有放射外科手术治疗后的早期、早期延迟和晚期并发 症,但严重并发症很少见[21],这可能与有限随访时间有关。推测因水肿导致的急 性反应可在治疗后 2 周内发生,包括头痛、呼吸困难、呕吐,严重的神经功能缺 失和癫痫。这些反应通常与类固醇药物治疗反应相反。

据报道 1%~17%的患者 出现晚期并发症(数月到数年),如出血和放射性坏死。在 SRS 后出现的治疗相 关变化,如对比度增强、坏死、水肿和 MRI 质量效应等,难以与肿瘤进展区分: 在这方面,尽管难以诊断,但 2-氟-2-脱氧葡萄糖或氨基酸 PET、MRI 灌注成像 和 MR 波谱成像可能提供少许有价值的信息[22]。

放射性坏死通常用糖皮质激素类药物治疗。高压氧或抗血管内皮细胞生长因 子贝伐单抗可以使血管通透性稳定或正常化,用于对糖皮质激素类无反应的患者 [23]。部分患者仍需手术切除。据报道,SRS 后的放射副反应的风险随着病灶大小 的增加而增加,1 年累积发生率为 13%-14%[24]。发现这些副反应出现及改善时 间范围较广。目前还没有关于用质子放射外科手术治疗脑转移的文献报道[25]。

手术 vs SRS

由于不是随机的,并且可能受到选择偏倚的影响,大多数比较手术和 SRS 治疗效果的研究结果均类似(IIIb 类)[26-28]。

SRS 被认为是较少侵入性的治疗手段,可以在门诊中进行,并且比手术更具 成本效益。对于病灶较大的患者,可能需要长期给予类固醇药物。

手术或 SRS 后的 WBRT

尽管有研究表明 WBRT 可以摧毁经过手术全切治疗或 SRS 后在原始肿瘤部位或颅内远处部位残存的肿瘤病灶,但对于是否手术全切治疗或 SRS 后辅助性使用 WBRT 一直很有争议[29,30]。

已经有三项大型 III 期临床试验[31-33]和 Meta 分析[34]表明,对于具有有限数 量的脑转移病灶患者,在完成手术或 SRS 手术后,如果遗漏 WBRT,会导致大脑 局部病灶和病灶控制明显变差,但不影响患者功能独立和总生存期(I 级)。

美 国[31]和日本[32]的试验包括患有稳定和进行性全身疾病的患者,而欧洲试验[33]仅限 于具有稳定的全身疾病的患者,即那些可以通过改善颅内控制最大限度地取得生 存获益的患者。

近期,一项比较 SRS 单独用与 SRS 联合 WBRT 的 3 项随机试验的 个人患者数据 Meta 分析[35]结果表明,对于具有 1?4 个病灶的脑转移患者,单独 使用 SRS 可以使得年龄<50 岁的患者在不降低的情况下获得存活优势;相反,在 年龄>50 岁的患者中,联合 WBRT 降低了新的脑转移的风险,但不影响生存。

一 项日本试验的二次分析时,通过 GPA 评分将患者回顾性分层,结果发现,具有较 高 GPA 评分(2.5-4.0)的非小细胞肺癌(NSCLC)亚组患者,相比单独接受 SRS, 接受 SRS 联合 WBRT 可以取得更好的生存获益(中位生存期 16.7 月 vs 10.7 月) [36]。这些是探索性假设,需要进一步研究。

对于脑转移灶>3cm 或有活动性全身疾病的患者,手术后行辅助性 WBRT,可 以有效降低患者颅脑病灶局部和远处复发风险(IIIb 级)[37]。

辅助性 WBRT 对认知功能和生活质量的影响已经在很少的研究中进行了分析。 Aoyama 等人[38]研究比较接受 SRS 单独治疗与 SRS 联合 WBRT 治疗的患者的神经 认知功能。无论患者最初接受哪种治疗,接受辅助性 WBRT 后 2-3 个月,超过 50% 的患者微型心理状态检查评分得到显着改善,随后长期幸存者(高达 36 月)的 神经认知功能恶化。Chang 等人[39]在一项小的随机试验中发现,与接受 SRS 单独 治疗的患者相比,接受 SRS 联合 WBRT 治疗的患者在治疗 4 个月后有着较高的学 习和记忆功能下降的风险。

一项随机III期临床试验(Alliance 试验)研究比较有 1-3 个颅内转移灶的 患者接受 SRS 单独治疗与接受 SRS 联合 WBRT 后主要神经认知功能变化,该试验 主要终点定义为 3 个月内任何 6 次认知测试中的基线下降[40]。与单独使用 SRS 相比,患者接受 SRS 联合 WBRT 后神经认知功能显著下降(88%vs 61.9%)(I 类),立即召回能力(31%vs 8%)更多恶化,延迟回忆(51%vs 20%)和语言流畅(19%vs 2%)。

欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)的一项的生活质量分析 (22952-26001 试验)显示:1 年以上的随访在全球卫生相关生活质量方面没有 显着差异,但接受辅助性 WBRT 治疗的患者的身体功能和认知功能评分暂时性降 低,且更容易疲劳(I类)[41]。

基于这些试验结果,美国辐射肿瘤学会(ASTRO)已经在“选择智慧”运动中不建议为有限数目的脑转移瘤患者常规在 SRS 基础上联合辅助性 WBRT。

手术切除术后需要辅助性 WBRT 的问题仍不太明确,有随机试验报道仅单独 手术治疗后脑转移瘤局部复发的风险增加,尽管仍然不清楚采用拯救性局部治疗 的主动监视是否与以 WBRT 形式的早期额外治疗一样有效。

术后辅助 SRS 或立体定向分级放疗(SFRT)

手术后辅助 SRS 是减少手术后脑转移瘤局部复发的一种方法,同时避免 WBRT 的认知后遗症。一些回顾性临床研究[42-44]和一项前瞻性II期临床试验[45]表明 1 年 局部控制率约 80%(70%-90%)和中位生存期为 10-17 月(IIIa 级),这表明术后辅助 SRS 与 WBRT 一样可以有效达到肿瘤局部控制。另一种方法是使用 SFRT, 假定其与较大病灶的出现放射性坏死的低风险相关[44-46]。

目前,手术后辅助 SRS 的风险和收益之间的平衡是未知的,仍有未解决的问 题,如最佳剂量和分级对生存、生活质量和认知功能的影响。相关随机试验正在 进行中。

与 EORTC 研究报告的手术或放射外科手术后行 WBRT 引起的放射性坏风险 (2.6%)相比,手术辅助 SRS 的放射性坏死风险似乎比较高(9%-17.5%),并 可能随时间增加(1 年为 7%,年为 16%)[47-48]。

目前缺乏 SRS 后临床上同时出现放射性坏死和急性并发症发生的信息,如癫 痫发作,头痛和出血。辅助性 SRS 后的风险之一是控制慢性水肿的类固醇依赖性, 迄今为止,没有关于术后辅助 SRS 后类固醇类药物使用的频率和持续时间的相关 分析研究。

8%~13%的患者[49,50]出现 SRS 治疗瘤灶切除后残余腔与脑膜炎复发风险相 关,特别是乳腺癌脑转移瘤(1 年 24%vs 9%):接受 WBRT 是否会降低脑膜炎复 发风险仍未可知。

总之,目前尚无高水平证据支持脑转移手术后辅助性 SRS 或 SFRT[51]。

WBRT

总体而言,在过去的不同研究中报道多达 60%的患者表现出 WBRT 治疗反应, 然而神经系统改善可能部分归因于类固醇。WBRT 后的肿瘤体积减少与更好的神 经认知功能和延长的生存期有关[52]。多发性脑转移患者单独接受 WBRT 后的中位 生存期为 3~6 月,1 年存活率为 10%-15%。

一篇研究了 39 项试验的 Meta 分析 发现,与标准分级相比,改良的 WBRT 剂量分级方案在 OS、神经功能或症状控制 方面没有优势(30 Gy1 分割 10 次, 20 Gy 分割 5 次)(I级 )[53]。近期的一项 关于 NSCLC 脑转移患者(没有接受外科手术或放射外科手术治疗)的非劣性III期 临床试验表明,在 WBRT 和支持治疗(I 级)[54]之间没有显示 OS 和生活质量的差 异。

迄今为止,放射增敏剂并没有提供比常规放射治疗更明显的额外益处。

患者接受 WBRT 后发生轻度至严重程度的认知功能障碍,正在开发新的方法 (如神经保护药物,新的放射治疗技术等),以尽量减少 WBRT 的潜在副作用。

在一项随机双盲、安慰剂对照的III期试验(RTOG 0614)中,在接受 WBRT 期间和之后使用美金刚(一种神经保护性化合物),随着时间的推移会表现出更 好的认知功能,特别是延迟认知衰退的时间,并且降低记忆、执行功能和处理速 度下降的风险(IIa 类)[55]。海马避免 WBRT 使用强度适形放射治疗降低对海马 的辐射剂量[56],并且其与低剂量区肿瘤复发的风险增加无关[57]。一项单臂II期临 床试验(RTOG 0933)表明,海马避免可能与 WBRT 诱导的记忆缺陷和生活质量有 关(IIb 类)[58],但这些发现需要在目前正在进行的随机试验中去确认。

复发脑转移瘤的治疗

对于那些脑转移病灶局部复发且位置相对易切除、基本状态较好、颅外疾病 较稳定、颅外病灶相对稳定、复发时间相对较长(> 6 月)得患者,建议脑转移 瘤复发时再行手术治疗,这样可以改善患者的神经功能状态及延长患者生存期 (IIIb 级)[7]。

WBRT 后的拯救性 SRS 已被广泛使用(IIIb 级)[59-61]。一项大型回 顾性系列研究中[61],拯救性 SRS 的靶区内脑衰竭和远处脑衰竭的中位时间分别为 14 月和 11.7 月,CNS 死亡的中位时间为 9.31 月。

对于复发的脑转移瘤患者,已经在有限数量的患者中二次使用 SRS,并且长期放射性坏死的风险应该与潜在但未经证实的临床益处相平衡[62]。 针对新的脑转移瘤患者,SRS 的初步疗程后,再接受多个 SRS 疗程治疗并且 继续推迟 WBRT,可以获得高有效率的局部控制、低毒性风险、有利的整体持续 时间及较长的神经系统无进展生存期(PFS)[63]。

最近,一项大型回顾性研究报 告显示,在接受多次 SRS 治疗的患者中,SRS 的第二个过程中需重新计算的总体积与患者的生存期相关,而不是脑转移累计次数和 GPA 评分(IIIb 级)[64]。

化疗和靶向治疗

整体考虑

实体瘤脑转移瘤化疗研究的证据水平为IIIa-b 级[65],反应率反映了原发肿瘤 的敏感性。小细胞肺癌的反应率相对较高(30%–80%),乳腺癌的反应率次之 (30%–50%),非小细胞肺癌的反应率较低(10%–30%),黑色素瘤的反应率最低 (10%–15%)。脑转移病灶的反应性并不总是与颅外的原发灶一致,大多数化疗敏感性肿瘤对化疗的反应性可与观察到的对放射治疗的敏感性一致。

相对单独使用放射治疗,联合放化疗可以提高肿瘤的反应率,但并不能改善 患者的生存。

由于近期关于靶向治疗和免疫治疗的文献报道越来越多,因此对于靶向治疗 和免疫治疗证据的评论和分级仅限制在侧重于脑转移瘤的临床试验(主要是II期 试验)。

总体而言,不同分子亚型的脑转移对靶向药物的反应率似乎高于细胞毒药物 化疗后观察到的反应率。然而,迄今为止所研究的大多数靶向药物都是小分子, 如第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs),由于是活性外排转运蛋白的底物,因此只 有有限的血脑屏障(BBB)的渗透能力。

改变治疗计划或管理规则可以提高效率, 如 EGFR 受体抑制剂厄洛替尼脉冲剂量给药。发现有两个因素限制了可使用靶向 药物对脑转移治疗效果:一是原发肿瘤和脑转移瘤之间缺乏不可预测的分子一致 性,二是快速出现的二次耐药,其可以在全身发生,但不一定出现在中枢神经系 统中。为了克服所有这些限制,几种第二代和第三代小分子抑制剂正在研究中。

最后,尽管有许多关于免疫治疗和靶向治疗联合 SRS 治疗脑转移瘤的文献报 道,但关于这方面研究的文献报道仍然很缺乏[66,67]。在这方面,已经提出 SRS 和免疫治疗后逐渐增加的放射性坏死风险[68]。

NSCLC 脑转移瘤

铂类药物(如顺铂,卡铂)的单独使用或与其他药物(如依托泊苷,长春瑞 滨,培美曲塞)的联合使用,是治疗弥漫性 NSCLC 最常用的血液疗法,并已用于 脑转移的治疗,可以前期使用或放疗后复发时使用[65]。脑转移瘤对其反应率与预 期的全身反应相似,在化疗初期患者中表现较高。

靶向药物在有着敏感性 EGFR 和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的患者中已显 示活性。具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者的脑转移 EGFR 络氨酸激酶抑制剂(如吉非 替尼、厄洛替尼、阿法替尼)的治疗反应率达到 60%-80%,完全反应率高达 40%。 患者的中位 OS 约为 15-20 月,颅脑转移瘤 PFS 约为 6.6-11.7 月,均明显长于 EGFR 野生型患者[69]。

基于颅内转移瘤对 EGFR 络氨酸激酶抑制剂(TKIs)的高反应率,对于 EGFR 突变激活性的患者和无症状脑转移患者,可以单独使用 TKI 作为初始治疗,而不 是 WBRT[70-72]。然而这种治疗方案可能与随后颅内复发的较高风险有关。尽管不太 可能避免以后对 WBRT 的需要,但早期使用 TKIs 治疗脑转移瘤可以避免 WBRT 的 不良副作用。另一种可供选择的策略是使用颅内放射治疗(SRS 或 WBRT)联合 TKIs,尽管这有一策略仍有争议且待验证,但与单独使用 TKIs 或单独放疗或联 合放化疗相比,可以改善 PFS 和 OS(IIIa 类和IIIb 级)[73,74]。一项来自中国的 II 期临床研究表明 WBRT 联合厄洛替尼可以延长患者的 PFS 和 OS(IIb 级)[75],患 者对其毒副作用可耐受。相反,对于不富含 EGFR 突变的 NSCLC 脑转移患者,有 II期(IIa 和IIb 级)[76,77]和III期(I级)[78]临床试验希冀证明厄洛替尼联合 SRS 或 WBRT 治疗比单独放疗更优越,结果却失败了,因此不推荐联合治疗方案。然 而,有一项关于 WBRT 联合埃克替尼(另一种 EGFR 抑制剂)的中国II期试验表明: 与历史对照组相比,该联合治疗方案可以改善患者生存期[79]。

NSCLC 患者的其他药物改变是 ALK 基因的重排,其在脑转移和原发灶之间似 乎是恒定一致的[80]。具有 ALK 活化易位的 NSCLC 患者对用 ALK 抑制剂克唑替尼的 治疗比较敏感[81]。一项临床回顾性分析试验(PROFILE)表明:克唑替尼在治疗 ALK 重排的 NSCLC 患者(其 ALK 抑制剂幼稚且有脑转移)时,3 个月的治疗可以 使得 55%的患者颅内病灶得到控制。在放射治疗初始和预照射患者中观察到,克立替尼可以到达 18%-33%的反应率(RECIST 标准,一种实体瘤反应评估标准) (IIIb 级)。反应一般都比较短暂,大多数患者仍需要随后的 WBRT。是否应在克 唑替尼有效反应期或肿瘤进展后立即使用 WBRT,目前仍无明晰结论。最近,一 项多中心回顾性研究表明,ALK 重排 NSCLC 脑转移患者接受放疗(SRS 和/或 WBRT) 和 ALK 抑制剂(克唑替尼,色瑞替尼,艾乐替尼),可以延长患者的 OS(约 49.5 月)(IIIb 级)[82]。

一项临床II期临床研究表明,贝伐珠单抗联合紫杉醇和卡铂的治疗无症状的 NSCLC 脑转移瘤患者表现出些许疗效,且安全性可接受(IIb 级)[83]。

最近,一项II期临床试验的早期分析显示:程序性细胞死亡蛋白 1 抑制剂派 姆单抗治疗未经治疗或放射早期的 NSCLC 脑转移瘤患者[84],具有一定的疗效,试 验仍在进行中。

乳腺癌脑转移瘤

对于治疗乳腺癌脑转移患者,单独或联合使用卡培他滨,环磷酰胺,5-氟尿 嘧啶,甲氨蝶呤,长春新碱,顺铂和依托泊苷得化疗方案具有很好的疗效[65]。

一项II期临床研究中发现,基于曲妥珠单抗的全身化疗和 WBRT 在治疗 Her-2 ( )的乳腺癌患者时,双重 EGFR 和 Her-2 络氨酸激酶抑制剂拉帕替尼表现出适 度的活性(IIb 级)[85]。在 6%的患者中观察到 CNS 对拉帕替尼的客观反应,21% 的患者的 CNS 病变体积减少≥20%。另一项II期单臂研究(LANDSCAPE)已经显 示,拉帕替尼联合卡培他滨在放射治疗初始的 Her-2 阳性乳腺癌脑转移患者中的 产生持久的反应,其比例高达 65%(IIb 级)[86]。一项II期临床试验发现,来那 替尼(HER2 TKI)治疗已接受 WBRT 或 SRS 治疗的 Her-2 阳性乳腺癌脑转移患者 时,其反应率为 8%,OS 为 8.7 月(IIb 级)[87]。

由于缺乏前瞻性试验,目前还不清楚曲妥珠单抗是否可以渗透通过已明确有 脑转移灶的 BBB,很好的发挥其药物活性[88]。几例病例报告和小样本病例研究表 明,曲妥珠单抗 emtansine(抗体-药物结合物,T-DM1)可能对 Her-2 阳性乳腺 癌脑转移患者有治疗效果(IV级)[89,90]。关于不同抗 Her-2 药物的组合,仅有少 数数据可用,而关于内分泌治疗,目前还没有可靠数据。

黑色素瘤脑转移瘤

福莫司汀(反应率为 5%-25%)和替莫唑胺(反应率为 6%-10%)作为单一用药或与 WBRT 联合使用,是有效治疗黑色素瘤脑转移的活性剂[65,91]。 伊匹单抗是针对细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 的人单克隆抗体,其可增强 抗肿瘤的免疫反应。尽管伊匹单抗不能穿过 BBB,但其可以激活免疫系统和促进 淋巴细胞迁移到脑中,使得脑实质也具有抗肿瘤作用[92]。在一项关于伊匹单抗治 疗转移性黑色素瘤的II期临床研究中,募集的 15 名患者中有 12 人为肿瘤脑转移 [93]。其中 2 例患者获得部分缓解(PR),3 例患者疾病稳定(SD)。达到 PR 的患 者和 1 例达到 SD 的患者的 OS 均超过 4 年。

在一项法国扩展接入计划(EAP)中 的回顾性研究发现,38 例黑色素瘤脑转移患者,有 3 例达到 PR 和 5 例达到 SD, 1 年生存率为 10.5%[94]。一项开放单臂II期临床试验包含 2 个队列:51 名无症 状脑转移瘤患者(队列 A)和 21 名接受糖皮质激素治疗的有症状脑转移患者(队 列 B)(IIb 级)[95]。经过 12 周治疗后,A 队列中 26 例患者疾病达到有效控制(包 括完全缓解[CR] 、 PR 和 SD),B 队列中有 10 例达到有效控制,A、B 队列患者 的中位 OS 分别为 7.0 月和 3.7 月。两队列患者的颅内和颅外的疾病反应率无明 显差异,神经系统毒性反应主要为 1-2 级。

一项单臂II期临床试验[96]研究 NIBIT-M1(主要是寡聚体酶)治疗 86 例接受过伊匹单抗和福莫司汀治疗的黑色 素瘤患者,其中 20 例患者入组时为无症状表现。试验结果显示其中 10 例患者获 得疾病控制,中位 PFS 和 OS 分别为 4.5 月和 13.4 月。在针对 3 期和 4 期黑素瘤 和无症状性脑转移患者的 EAP 研究中,伊匹单抗的控制率为 27%,其中 4 例获 得 CR 和 13 例获得 PR,中位 PFS 和 OS 分别为 2.8 月和 4.3 月,大约 1/5 的患者在伊匹单抗治疗 1 年后仍存活[97]。 化疗[96]或放疗[98]可以诱导肿瘤抗原的释放,从而增加伊匹单抗的抗肿瘤活性。

在治疗黑色素瘤患者过程中发现一种远端效应,即一处病变的放射治疗引起非照 射区病变的缩小[99]。与伊匹单抗联合使用的放射治疗的顺序和时间尚未得到充分 阐述[100,101]。总而言之,伊匹单抗的免疫治疗作用对黑色素瘤脑转移患者明显有 效具有活性,并且其在颅内和颅外病灶中的作用似乎接近。而对于有症状的黑色 素瘤脑转移患者,其效果较小,可能与皮质类固醇的治疗有关或者预后本来就较 差。已经建议[84,102]使用程序性细胞死亡蛋白 1 抑制剂(如派姆单抗和纳武单抗) 治疗黑色素瘤脑转移患者。v-raf 鼠肉瘤病毒基因同系物 B1(BRAF)的突变发生 在约 50%的黑素瘤中,导致丝裂原活化蛋白激酶途径的组成型激活,并且 BRAF突变状态通常在颅外肿瘤和脑转移之间是一致的[103]。BRAF 抑制剂维罗非尼已经 表现出了对于 BRAF 突变型黑素瘤的脑转移瘤的治疗活性[104]。一项包含 24 例 BRAF 突变型进展期黑色素瘤和症状性脑转移瘤患者的开放性初步研究(IIIa 级)[105], 入组的所有患者都服用皮质类固醇进行症状控制,并且接受手术或放疗后病情进 展。19 例有测量颅内病灶大小的患者中,3 例获得 PR,13 例获得 SD。颅脑肿瘤 中位反应持续时间为 4.4 月,患者中位 OS 为 5.3 月。在一项有 22 例无症状性黑 色素瘤脑转移患者回顾性分析研究(IIIb 级)中[106],106 例患者达到 50%的反应 率,无论他们是否曾接受大脑的局部治疗,2/3 的患者有临床获益。有患者可观 反应的中位疾病进展时间和 OS 分别为 23 周和 46 周,无患者客观反应的中位疾 病进展时间和 OS 分别为 12 周和 21 周。

这两项研究都适用于其他 BRAF 抑制剂,如达拉菲尼。一项包括 10 例无症状、 未经治疗的黑色素瘤的脑转移患者I期临床研究显示,9 例患者的颅内肿瘤病灶 体积减少,4 例达到 CR(IIIb 级),平均 PFS 为 4.2 月[107]。

一项多中心、开放的 II 期临床研究(BREAK-MB 试验),共纳入了具有的 V600E 或 V600K 突变的黑素瘤患者 172 例,其中无症状、未经治疗的黑色素瘤脑转移患 者分为队列 A,而疾病进展的患者分为队列 B,两队列均用达拉菲尼治疗(IIb 级)[108]。具有 V600E 突变的两个队列中 80%以上的患者获得颅内疾病控制(CR PR SD),两组中位 PFS 均超过 16 周,OS 超过 31 周。BRAF 抑制剂和 SRS 的联合 使用可以提高患者的存活率[109,110],但可能增加治疗相关毒副作用。 BRAF 抑制剂 和 MEK (促分裂原/细胞外信号调节激酶)抑制剂(如)的联合应用及纳武单抗 和伊匹单抗的联合应用在转移性黑素瘤中表现出明显优势[111],但迄今为止还没 有关于脑转移治疗的相关数据。

肾细胞癌脑转移瘤

一些回顾性系列研究已经描述了肾细胞癌脑转移瘤对舒尼替尼的反应,入组 的主要是病灶较小、无症状的患者[112,113]。在一项在开放性的 EAP 研究中,舒尼 替尼的反应率为 12%,PFS 和 OS 分别为 5.6 月和 9.2 月(IIIb 级)[112]。在另一 项关于靶向治疗疗效的回顾性研究中,入组的 65 例患者中 41 例使用舒尼替尼, 该试验患者中位 OS 为 12.2 个月(IV级)[114]。相反,一个小样本的II期临床研 究中,接受舒尼替尼治疗的 16 例未经治疗黑色素瘤脑转移患者,仅有 5 例获得SD[115]。针对黑色素瘤脑转移患者,建议靶向治疗与 SRS 之间的协同治疗[116]。

结论

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参考文献 

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