文献综述|线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作综合征的MRI表现与研究进展

青红 2017-04-21

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我们前期的病例讨论第三例为线粒体脑肌病MELAS的MRI表现，本期刊发文章综述：线粒体脑肌病伴高发乳酸血症和脑卒中样发作综合征的MRI表现与研究进展。作者301医院放射诊断科硕士研究生许洋；指导教师：娄昕教授。

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关键词 MELAS MRI

线粒体脑肌病伴高乳酸血症和脑卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）综合征是以线粒体功能异常为诱因，累及多系统的少见代谢性疾病。该病累及神经系统时的急性期临床表现与脑卒中较为相似，病灶主要发生于顶枕叶皮层区，同时颅内血管成像一般无明显狭窄，有时甚至轻度扩张，结合相应的临床诊断标准，容易诊断该病，但当临床表现复杂且常规 MRI 缺乏特异性表现时，MELAS 卒中样事件容易被误诊为癫痫、脑炎及脑梗死等其他脑部疾病 [1]。随着MRI 成像技术的发展，尤其是扩散加权成像（DWI）、氢质子磁共振波谱（1H-MRS）、灌注加权成像（PWI）和磁敏感加权成像（SWI）等新技术在临床工作中的广泛运用，使得临床医师对MELAS 综合征有了更加深入的认识。除肌肉活检及致病基因检测，MRI 已成为诊断 MELAS 综合征的有效手段。本文将MELAS 综合征的常规MRI 表现及最新 MRI 诊断进展作一综述。

1MELAS 综合征的概况

MELAS 综合征以线粒体结构及功能异常所致脑和肌肉受累为主 [2]，以青少年发病多见 [3] ，其病因与mtDNA 点突变有关，其中以A3243G 点突变最为常见 [4]。MELAS 综合征的脑部基本病理改变为脑组织海绵样变性、神经元退变、灶状坏死伴铁的沉积、胶质细胞增生及脱髓鞘等 [3,5] 。目前使用的临床诊断标准由 Iizuka 等 [6] 提出：

①临床有至少 1 次卒中样发作；

②急性期在CT 或 MRI 上可见与临床表现相关的责任病灶；

③脑脊液乳酸升高；

④肌肉活检使用改良的 Gomori Trichrome 染色（MGT）可见碎样红纤维，琥珀酸脱氢酶染色可见强阳性血管。

符合前 3条诊断标准为临床诊断， 4条诊断标准均符合患者可确诊为MELAS综合征。Yatsuga等[7] 将 MELAS 综合征分为儿童型和成人型，基因学研究表明儿童型较成人型线粒体DNA 突变比例高、临床表现重、病死率高，因反复脑卒中样发作后可出现进行性的智力减退；而成人型MELAS综合征患者卒中样发作经治疗后基本可好转。

MELAS 综合征可以分为急性期和慢性进展期，急性期患者主要临床表现有卒中样发作、癫痫、偏头痛，以上3 种症状约占临床首发症状的72%[7] ；慢性期患者的临床表现有进行性痴呆、神经性耳聋等。无论是急性期还是慢性期，患者均可见周围神经病、肌病、线粒体心脏病、糖尿病等伴随症状。

2常规 MRI 表现

2.1

病变部位

MELAS 综合征脑部病变主要分布于双侧枕叶及顶叶。Iizuka 等 [8] 报道发生于顶叶、枕叶的病灶是颞叶病灶的2 倍，是额叶病灶的4 倍。病变主要累及大脑皮层，白质区受累较轻。皮层区病变可为单发也可以是多发，双侧病变可对称或不对称。皮层区病变分布区域往往不沿供血动脉走行，同时病变反复发作时，可见大脑半球及小脑半球实质明显萎缩 [9]（图1A、B）。部分病变可累及双侧基底核团形成钙化及铁质沉积，慢性期病变形成软化灶（图 2 A、B）。

2.2

病变表现

急性期病灶显示最敏感的序列为DWI 及 T2 液体衰减反转恢复（?uid-attenuated inversion recovery， FLAIR）序列。因病变主要累及灰质神经元，白质累及范围较少，通常在DWI 及T2 FLAIR 序列可见“明亮的皮质增厚征” （图 3A、B），部分患者在 T1WI 序列皮层可见脑回样高信号影，此征象可能与能量代谢障碍合并皮质板层坏死有关 [10] 。即使在急性期，病变区的水肿信号往往也显示较轻微，在 T1WI 呈低信号，T2WI 呈高信号（图 4A、B）。偶尔见重度脑水肿的报道，局限性皮质水肿容易与单纯疱疹性脑炎混淆。急性期 MELAS 伴有脑出血的病例报道也较为少见 [9,11-14] 。

慢性期病变在T1WI 及 T2WI 信号无明显异常，T2 FLAR可呈高信号，与陈旧性病变脑胶质增生有关（图5A、 B），部分病变皮层于T1WI 序列可见呈分层样改变。病变反复发作时可表现为皮层萎缩及多发软化灶样改变。慢性期病变急性发作时，可见病变多发且新旧交替样改变 [15] ，有一定的提示意义。

2.3

强化方式

使用钆喷酸葡胺为对比剂，T1WI 延迟增强扫描时急性期病变部分可见轻度线状脑回样强化（图 1C、 D）。 Yonemura 等 [14] 认为可能是血- 脑屏障破坏和高灌注引起的局部渗出或循环障碍所致。慢性期病变呈软化灶样改变，病变区及病变边缘无强化。

3功能 MRI 表现

3.1

表观扩散系数（ADC）值变化

由于DWI 序列往往受 T2 穿透效应影响，所以 ADC 能更真实地反映水分子扩散受限的程度。虽然MELAS综合征在DWI中往往表现为高信号，而 ADC 值却随着病变所处的不同时期呈交替性变化。研究表明 [16-18] ，活动期病变 ADC 值通常正常甚至出现轻度增高，提示病变的水肿组成主要为血管源性水肿而非细胞毒性水肿；在病变进展1 周后可出现ADC 值轻度的减低，可能是由于皮层能量供应不足，脑组织缺血、缺氧导致细胞毒性水肿，从而出现ADC 值降低；随后由于出现皮质萎缩和多发脑软化灶，引起ADC 值增高，此种变化往往伴随着该区域 T2WI 信号的增高，其病理基础可能是小动脉内皮细胞的线粒体呼吸衰竭所致血 -脑屏障通透性增加；急性期治疗后（>25 d） ADC 值可恢复正常。

3.2

1H-MRS

回波时间分别为 35 ms 及 144 ms 时可见正置及倒置的乳酸双峰。过去认为MELAS 因线粒体异常，导致细胞呼吸链代谢异常、ATP 形成障碍、组织代谢缺氧，出现无氧酵解并产生乳酸，堆积于在脑组织病变区。但是在梗死及脑炎的病变区域内由于血液供应减低，无氧代谢增加通常也会出现乳酸峰。所以对MELAS 综合征行波谱分析时，扫描范围除病变部位外，还应该在脑室内脑脊液区及正常脑实质区域放置感兴趣区。如果在这些区域也检出乳酸峰对于临床诊断意义更大 [19] （图 2C、D 及图 4C~F）。

3.3

灌注成像特征

脑卒中样发作初期，额叶、枕叶以及分水岭区脑血流的储量下降，而自卒中发作后3 h 开始到发病后的 8 个月左右病灶区域的脑血流增加。其原因可能由于病变急性期发作后乳酸堆积，而高乳酸血症导致血管舒张，病变区呈高灌注。灌注成像可见脑血流量明显增高（图 3E、 F），与梗死及脑炎有很好的鉴别意义。慢性期主要是能量供应不足导致细胞毒性水肿，出现皮层萎缩和多发性软化灶，病变周围出现胶质细胞增生和小血管增多 [20] ，所以通常表现为脑血流量正常或减低。

3.4

磁敏感成像特征

MELAS 综合征双侧基底节区病变多表现为铁质沉积、软化灶及胶质增生，在磁敏感加权图像中呈低信号影 [21] 。部分患者可见苍白球钙化，在磁敏感加权相位图中呈高信号。

4鉴别诊断

在临床工作中MELAS 综合征发病位置和病变数目存在易变性。少数散发病变可位于基底节区。多数首发于皮层的不典型病变容易误诊为脑梗死及单纯疱疹性脑炎。急性期 MELAS 综合征病变表现与脑梗死及脑炎存在以下5 个鉴别特征：

①病变不沿血管走行区分布；

②病变首先累及皮层，白质区受累较轻；

③病容易累及大脑后部，以顶枕叶为主要发病部位；

④病变呈现为可逆的血管源性水肿，表现为 DWI 增高，而 ADC 值随不同时期交替变化；

⑤病变范围变化与脑梗死及脑炎比较变化较为缓慢。

石志鸿等 [22] 认为随着功能性 MRI 发展，鉴别诊断点可做如下补充：

①MRI 血管成像无血管异常狭窄、纤细及闭塞征象，同时因乳酸有轻度扩张血管功能，病变区远端小血管甚至可见轻度扩张（图3G）；

②累及基底节区时病变在 T2WI 上可见低信号铁质沉积，磁敏感加权扫描显示更加清楚；

③灌注成像对于MELAS 诊断意义较大，尤其是急性期病变，由于乳酸造成病变区微小血管扩张，是病变区血容量及血流量明显增高，呈高灌注状态，而梗死及炎性病变因血流动力学改变病变区多呈低灌注状态；

④ 1H-MRS 对于病变区、正常脑组织及脑脊液中乳酸峰的显示也是病变诊断特异性的指标之一。

综上所述，MELAS 综合征 MRI 表现有一定的特征性，常规MRI 检查中主要通过观察病变累及区域（皮层为主）、累及范围（不沿动脉血管供血区分布）以及病变的时间分布（新旧病灶交替）等，这对于病变的筛选有很大的意义。而DWI的应用，通过不同时期的ADC 值测量对于病变的发展和预后评估有着更加重大的意义；灌注成像的应用对于疾病的鉴别诊断意义更为重大；波谱分析技术可半定量地测量病灶区及脑脊液的乳酸水平，从一定程度上可以作为脑脊液穿刺检查之前的筛选检查。 MRI 新技术的应用可以提供更多的影像信息，有助于临床确诊。

Figures

图1 男，14岁，MELAS综合征。T2 FLAIR冠状位图像示小脑半球（箭，A ）及小脑（箭，B）萎缩；增强扫描病变区皮层可见线状强化（箭，C、D）

图2　男，9岁，MELAS综合征。T1WI（A）及T2WI（B）图像示双侧基底节区（箭）多发软化灶；右侧基底节区陈旧性病变（箭， C）；波谱分析可见N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰下降，乙酰胆碱 Cho峰增高，并可见乳酸Lac峰（箭）增高（D）

图3　男，16岁，MELAS综合征。T2 FLAIR图像示右侧颞叶（箭， A）及顶叶（箭，B）皮层区脑皮质增厚伴高信号；DWI图像示右侧颞叶（箭，C）及顶叶皮层（箭，D）显示增厚伴信号明显增高，脑白质内未见明显异常高信号影；右侧颞叶（箭）高灌注（E）； MRA示右侧大脑中动脉远端分支及末梢血管明显增多（箭，F）

图4 男，13岁，MELAS综合征。T1WI及T2WI图像示左侧枕叶（箭，A）及颞叶（箭，B）病变区呈长T1、长T2信号影，边缘清楚，水肿及占位效应不明显；左侧枕顶叶交界区病变（箭，C）；内氢质子波谱分析示乳酸峰（Lac）明显增高（箭，D）；双侧侧脑室脑脊液区（箭，E）；氢质子波谱分析可见倒置乳酸峰（箭，F）

图5 女，19岁，MELAS综合征。左侧顶叶及颞叶软化灶形成（箭，B），T2WI呈高信号，T2 FLAIR呈高信号（箭，A），考虑为周围胶质增生

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