ADC丨线粒体疾病（上）——临床表现

goodluckchao 2019-06-23

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编译 / 彭丽盈

线粒体疾病是一种多系统受累的遗传病。发表在2017年Archives of Disease in Childhood上的一篇综述，总结了线粒体疾病的临床表型、评估方案和治疗方法，一起来学习下吧。

▼线粒体疾病

线粒体疾病患病率高达1:5000，临床表现异质性较大，可呈单系统或多系统受累，发病年龄从新生儿到老年人不等。能量需求较高的器官是最常见的受累部位，如肌肉骨骼系统、神经系统等。因此，在多系统受累伴有神经或肌肉症状时，临床医生需要考虑到线粒体疾病的可能。

线粒体疾病通常是波动进展性的，随着病程进展，可能会有新的系统被累及。

线粒体蛋白是由核DNA和线粒体DNA（mtDNA）共同转录翻译而来，因此线粒体疾病可由核DNA或者mtDNA突变所致。同一种线粒体疾病的表型可由不同的基因突变造成，而同一突变也可以造成各种表型，特定的几种表型同时出现往往提示某种特定的机制或某种突变。下面将介绍线粒体疾病的几种常见表型综合征。

▼Leigh综合征

Leigh综合征（亚急性坏死性脑脊髓病）通常在婴儿时期发病，表现为双侧对称性脑损伤，常累及基底节区、丘脑和脑干。患儿通常在1周岁前即表现出发育迟缓、呼吸困难、喂养困难和眼部受累。其遗传学基础包括核DNA及mtDNA上至少89个不同的突变。核磁共振是Leigh综合征的诊断基石，MRI通常表现为豆状核壳、基底神经节，以及脑干的T2与FLAIR序列图像中出现异常白质信号。

▼Alpers综合征

Alpers综合征主要表现为进行性神经退行性变、反复癫痫发作及肝功能异常，是由编码DNA聚合酶γ（polγ）的核基因POLG突变所致，因该酶对mtDNA的正确复制至关重要，其功能异常将导致mtDNA的进行性损耗，最终导致线粒体功能受损。这些患儿由于肝功能异常，很容易发生丙戊酸重度，因此诊断Alpers综合征的患儿不能用丙戊酸治疗癫痫。

▼线粒体性共济失调综合征

线粒体共济失调综合征是共济失调性神经病疾病谱中的一种，也是由POLG基因突变引起。这组疾病以共济失调和神经病变为特征，可能不同程度地出现脑病合并癫痫发作。

▼线粒体肌脑病伴乳酸酸中毒和脑卒中样发作（MELAS）

MELAS综合征主要表现为线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和脑卒中样发作，许多转运RNA突变可引发MELAS，但是该疾病80%的病例与mtDNA上A3243G突变相关。卒中样发作的先兆表现为偏头痛、呕吐和癫痫发作。其他临床表现包括认知功能减退、共济失调、耳聋、视神经萎缩、矮小、糖尿病和肥厚型心肌病等。

▼肌阵挛性癫痫伴碎红纤维（MERRF）

MERRF主要表现为肌阵挛型癫痫（通常为首发症状）和破碎红纤维（肌活检的病理表现），常伴有全身性癫痫、共济失调以及肌病，部分患者还可表现为视力受损、听力受损和心脏病变。MERRF通常是由编码赖氨酸tRNA的mtDNA突变引起。

▼Pearson综合征

Pearson综合征由婴儿期发病的铁粒幼细胞贫血、乳酸酸中毒和不同程度的胰腺外分泌功能障碍组成。该病通常是由mtDNA的大片段缺失造成。婴儿期的Pearson综合征通常是致命的，患儿常死于肝衰竭或重度酸中毒，存活超过婴儿期的患者将出现KSS的体征和症状（见下）。

▼Kearns-Sayre综合征（KSS）

KSS也是由于大片段mtDNA的缺失造成，常起病自Pearson综合征，亦可后来单发，但通常在20岁以前发病，以上睑下垂、进行性眼外肌麻痹及色素性视网膜病为特点，部分可伴有心脏传导缺陷、小脑共济失调和脑叶酸缺乏等。

▼进行性眼外肌麻痹（PEO）

PEO是多种表型的特征之一，可与mtDNA缺失相关，但另外一些则病因不明。

▼Leber遗传性视神经病（LHON）

LHON属于母系遗传的双侧亚急性视神经病变，与mtDNA的特定突变相关，LHON通常与肌病无关，表现为眼部受累的孤立症状。

▼神经病变、共济失调和视网膜色素变性（NARP）

NARP的特征表现为发育延迟、感觉多发性神经病变、共济失调、视网膜色素沉着、肌无力、癫痫和痴呆的各种组合，由线粒体ATP酶6基因中的T8993G突变引起，当该突变的组织负荷较大的时，通常表现为母系遗传的Leigh综合征。

▼线粒体神经胃肠型脑病（MNGIE）

MNGIE是一种多系统线粒体疾病，其特征为严重的进行性胃肠运动功能障碍和恶病质、上睑下垂、无复视的眼肌麻痹或眼肌瘫痪、对称的多发性神经病，以及无症状性脑白质病。MNGIE是由编码胸苷磷酸化酶的核基因TYMP突变所致，该突变导致mtDNA的继发性耗竭和/或多个缺失。因该酶的缺乏会导致血液和尿液中胸腺嘧啶和脱氧尿嘧啶浓度异常，因此血液/尿液的嘌呤/嘧啶分析可以帮助诊断。

▼可逆的病变

大部分线粒体疾病为进展性病变，也有小部分线粒体疾病为可逆的病变。这类疾病包括婴儿起病的可逆性肌病（由编码tRNA的MT-TE基因m.14674T>C/G突变引起）和可逆性肝病（由mtDNA的TRMU突变引起）等。识别出这些可逆的疾病对后续支持治疗的继续有重要帮助。