亚急性坏死性脑脊髓病（Leigh病；Leigh综合征）

翻译 余 凤

校译 叶钦勇

福建医科大学附属协和医院

内容简介

与许多复杂而又难以治愈的神经系统疾病一样，该病最早在1951年由Denis Leigh（1915～1998；图1）在本杂志中描述为“亚急性坏死性脑脊髓病（subacute necrotizingencephalomyelopathy，SNE）”，多年来一直被感兴趣的儿科神经学家和神经病理学家视为一个罕见而耐人寻味的谜团。鉴于该病的异质性将其称作Leigh综合征（Leighsyndrome，LS）。这是开始通过分子遗传学的基本原理来理解多重线粒体损伤造成的后果。

LS归因两个基因组，即线粒体DNA（mtDNA）和细胞核DNA的突变。

Leigh诊断的这名患者是一名死于7个月龄的婴儿，出现嗜睡、呼吸困难、失明、失聪和双侧痉挛等短暂的脑病表现。这些症状的神经病理特征被Leigh认为是一种独特的严重对称性小血管增生，神经变性和胶质增生，主要位于丘脑、中脑、脑桥、延髓和背侧脊髓的部位，并伴有视神经髓鞘的缺失和相关的灰质坏死性病变。

Leigh意识到患有SNE的婴儿的这种病理损伤与Wernicke脑病患儿存在着惊人的相似和重要的区别。与Wernicke脑病相比，前者的丘脑底核和乳头体均未受到累及。他推测SNE相关损伤也可能是由于营养缺乏所致。尽管大多数Leigh综合征患者对此类治疗心存疑虑，但是生物素和硫胺素的确可显著改善生物素反应性基底节区病变，其与Leigh综合征有相似之处。尽管如此，代谢缺陷可能是这个问题的核心所在，且代谢应激可能促使神经元损伤已经被充分证实。

后来，他认识了一种前所未知的神经系统疾病，即目前公认的儿童最常见的线粒体疾病，其在美国新生儿中的发病率为1/40000。

第一次指出LS可能是线粒体损伤是在1965年，随着对一个间歇性发作的呕吐和波动性发育不良的儿童中乳酸酸中毒的认识。1968年，在一个Leigh病患者中观察到肝脏丙酮酸脱羧酶的缺乏，带动了其他丙酮酸代谢缺陷的发掘，并在1977年证实SNE患者的肌肉中存在色素C氧化酶缺乏（这些发展过程和LS详见于Baertling等，2013）。

接下来20年里在关于Leigh的报道中可见，与LS相关的临床表型扩大到包括罕见的青春期和成年起病的患者，以及各种各样急性进展或慢性演变过程。与其相关的生化异常改变很明显是并发症状，而不是一个疾病的扩大。很显然，这是一种遗传性疾病，可能是常染色体隐性遗传，也可能母系遗传（表1）。

通过乳酸酸中毒，血、尿氨基酸和有机酸的变化，肌肉病理、肌肉中氧化磷酸化不足的分析和成纤维细胞培养，MRI（及磁共振波谱）改变等生化检查手段，LS目前能够被怀疑和诊断，但最准确、最特异的手段是基因分析。然而，LS的临床、生化和基因谱是很复杂的，人类孟德尔遗传在线（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM）列出60多种可能的基因谱（http://www.）。线粒体基因组测序是可行的，但要检测核基因突变，确定候选基因的方法显得尤为重要。然而，全基因组测序应当转变为LS相关基因突变的检测。以现有的知识水平， 最显著影响复合体Ⅰ（MTND5，MTND3）或复合体Ⅴ（MTATP6）亚基的几个线粒体DNA蛋白编码基因的突变导致母系遗传的LS（MILS），后者主要表现为母系亲属中根据异质性突变程度出现的不同严重程度的症状（神经病、共济失调和视网膜色素变性NARP）。LS的孟德尔遗传开始于复合体Ⅱ的一个亚基突变的识别，但庞大的复合体I的许多亚基突变遵循“直接打击”的例子，即直接影响线粒体呼吸链酶复合物亚基的突变。更常见的是LS由于“直接打击”，即影响将mtDNA编码和nDNA编码亚基放在一起所需装配蛋白的突变，最显著的有复合体Ⅳ（细胞色素C氧化酶），复合体Ⅴ（ATP酶），或辅酶Q10（CoQ10）生物合成酶的装配蛋白。最终，mtDNA翻译过程中许多步骤的缺陷造成LS的出现，并且更罕见的是，LS能够成为由于内部线粒体膜脂质环境缺陷和mtDNA修复缺陷引起的临床表现的一部分。

总之，LS可以通过母系遗传，或者更常见的是通过常染色体隐性遗传。然而，也有一些与X关联的遗传的例子，由呼吸链缺陷（复合体Ⅰ）或丙酮酸代谢障碍所致。LS的典型病变反映了氧化代谢缺陷对发育中的神经系统造成的破坏。

用于纠正LS中检测到的代谢改变的许多疗法已被提议，但没有一个是有效的。也许随着动物模型的创建，如Ndufs4 基因敲除的老鼠，将开启一个实验疗法的新时代。LS中Ndufs4 基因突变已被确定。该基因编码NADH脱氢酶（辅酶）铁硫蛋白4，是一种与线粒体复合体1完整性有关的蛋白。缺乏这种蛋白的小鼠表现出与人生病相似的临床和病理特征。雷帕霉素能够抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可以提高生存率，延缓疾病进展，它可能通过转变糖酵解为氨基酸分解代谢。对一些线粒体病变的个人和家庭而言，线粒体替换可能是一项充满希望和前景的治疗方法。

在他的整个职业生涯中Leigh同情这些被“他的”疾病所折磨的孩子和他们的家庭。他总是希望看到一种有效的治疗方法。尽管病情复杂不支持简单的解决方案，Leigh综合征和其他线粒体疾病治疗有效的前景可能最后是光明的。