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报道1例由线粒体DNA（mtDNA）基因G13513A突变导致的MELAS-Leigh叠加综合征，并结合文献报道的8例MELAS-Leigh叠加综合征资料，对该病的临床、影像及基因特点进行总结。患者多在14岁前发病，相继表现出Leigh病和MELAS综合征的临床特征或者两种疾病特征交替出现；影像学可见累及基底节、脑干、小脑以及大脑皮层病灶；肌肉病理可见破碎红纤维和琥珀酸脱氢酶深染，致病基因多样化。
线粒体是人体最重要的产能细胞器，是机体的主要能量来源。线粒体通过氧化可利用底物及呼吸链电子传递合成ATP，其结构和功能异常可导致能量代谢异常。脑和肌肉能量需求旺盛、线粒体含量丰富，在线粒体功能出现异常时常首先受到影响，称为线粒体脑肌病。MELAS综合征和Leigh病是线粒体脑肌病的两种临床类型，由线粒体DNA（mtDNA）基因G13513A突变导致的MELAS-Leigh叠加综合征临床少见，国内外仅有个案报道。现报道1例MELAS-Leigh叠加综合征，供临床医生加深对线粒体脑肌病叠加综合征的认识。 患者男，16岁。因'癫痫发作6年，加重1个月'于2018年11月9日入院。患者于2012年9月无明显诱因突发意识丧失伴四肢抽搐，持续数分钟后缓解；头颅CT未见明显异常，脑电图提示异常脑电活动，诊断'癫痫'，当时未用药治疗。2013年3月出现头痛伴视物成双、双眼斜视，头颅磁共振成像（MRI）提示左侧楔叶、右侧小脑和中脑弥散加权成像（DWI）高信号。半年后复查MRI，提示病灶消失。2014年7月患者因视物模糊就诊，MRI提示右侧枕叶皮层高信号，考虑'线粒体脑病'，基因检测提示mtDNA13513基因发生G>A突变，突变频率5.0%。给予左卡尼丁、辅酶Q10等治疗，同时给予小剂量奥卡西平控制癫痫症状。2014年10月因视物模糊加重就诊，MRI提示左枕叶DWI高信号。2015年8月患者因癫痫发作再次就诊，同期出现记忆力下降，反应迟钝，语速缓慢，伴有右下肢轻乏力，走路右偏，运动耐受性差。MRI提示左侧额叶、右侧颞叶、脑干多处新发病灶，DWI呈高信号，磁共振波谱分析（MRS）示病灶部位乳酸峰增高。2016年2月患者出现左上肢间歇性快速抽动伴左下肢不自主抖动，每天发作5~6次，激动或疲劳易诱发。MRI提示双侧顶、枕叶大片T2WI高信号伴双侧基底节对称性T2WI高信号病灶。考虑右上肢肌阵挛伴锥体外系症状，遂停用奥卡西平，改用氯硝安定1mg 2次/d，肌阵挛显著改善。2018年10月患者肢体抽动频繁（每天10余次），反复摔倒，极易疲劳，MRI的T2 FLAIR像提示大脑弥漫性片状高信号病灶，累及双侧额、顶、颞叶和脑干，同时伴有双侧基底节对称性病灶。第2次基因检测提示mtDNA13513基因G>A突变，突变频率17.3%。予氯硝安定加量，巴氯芬、精氨酸等治疗，肢体抽动发作频率减少，病情好转出院。既往史：否认肝炎、结核等传染病史，否认手术、外伤、输血史，否认食物、药物过敏史，否认毒物接触史，按计划预防接种。个人史及家族史：否认遗传性疾病家族史。体格检查：体温36.9 ℃，脉搏78次/min，呼吸19次/min，血压100/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；身高170 cm，体重55 kg；瘦长体形，精神状态一般，巩膜无黄染，结膜无水肿；双肺听诊呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音；腹软，无压痛、反跳痛；双下肢无水肿。神经系统检查：神志清，反应迟钝，语速慢，应答切题，记忆力、计算力、判断力下降，简易精神状态评价量表（MMSE）评分10分，双眼视力下降，双侧瞳孔2.5 mm，对光反射灵敏，眼球运动正常，双眼左侧凝视可见眼震，双侧闭目、闭唇肌力4级，伸舌居中，颈软，抬头肌力3级，四肢肌力4级，四肢腱反射（+++），四肢痛、温觉敏感，双侧指鼻及跟膝胫试验差，双侧巴宾斯基征阳性。实验室检查：血乳酸2.31 mmol/L，肌酸激酶83 U/L；血钾4.1 mmol/L，钠134 mmol/L，氯98 mmol/L，钙2.44 mmol/L，血糖4.5 mmol/L，肌酐51 μmol/L，尿素4.7 mmol/L；凝血酶原时间（PT）12.8 s，国际标准化比值（INR）1.13，部分凝血活酶时间（APTT）28.7 s，纤维蛋白原定量1.7 g/L，糖化血红蛋白5.2%，红细胞沉降率2 mm/1 h。血常规：白细胞5.56×109/L，中性粒细胞0.461，淋巴细胞0.471，血红蛋白150 g/L，血小板239×109/L。肝功能、甲状腺功能均正常。抗核抗体、增殖性核抗原抗体、抗双链DNA抗体、抗线粒体抗体、Sm、nRNP/Sm、核周型及胞质型抗中性粒细胞胞质抗体均阴性。MRI检查参考现病史（图1）。2013年4月肌电图未见明显肌源性损害及神经传导异常。2013年4月脑电图提示双侧大量散在、阵发性高幅δ波、θ波、尖波，左侧后部和后颞区更明显。2018年11月心电图提示窦性心律，逆钟向转位。2018年11月胸部X线片提示双肺纹理增多。
图1 患者磁共振成像（MRI）及磁共振波谱分析（MRS）结果 1A、1B、1C 2013年3、4、11月头颅MRI，分别提示右侧小脑、左侧楔叶、脑干病灶 1D、1E 2014年7月、10月的弥散加权成像（DWI），提示右侧和左侧枕叶病灶 1F、1G、1H 2015年8月MRI提示左侧额叶、脑干、双侧枕叶、颞叶多发病灶，MRS提示左额叶病灶乳酸峰增高 1I、1J 2016年2月MRI提示双侧基底节对称性病灶，大脑皮层多发病灶 1K、1L 2018年10月MRI提示双侧基底节对称病灶及皮层广泛多发病灶 基因检测：2014年7月基因检测显示mtDNA13513基因G>A突变，突变频率5.0%；2018年10月第2次基因检测结果mtDNA13513基因G>A突变，突变频率17.3%。治疗经过：本例患者以对症治疗为主，给予抗癫痫，氯硝西泮缓解肌阵挛，巴氯芬改善肌张力障碍，应用ATP、辅酶Q10、左卡尼汀、精氨酸等改善能量代谢、增强细胞活力。经过上述治疗，患者癫痫控制良好，能缓慢行走，生活自理能力改善。 线粒体脑肌病是mtDNA或细胞核DNA突变相关的遗传代谢类疾病，主要累及脑和肌肉，发病率约为1/5 000。mtDNA为母系遗传，核DNA突变为常染色体显性、隐性或性连锁遗传。遗传基因的改变影响蛋白质合成，导致线粒体结构和功能异常、ATP合成障碍，致使组织、器官功能减退。Leigh病和MELAS综合征是线粒体脑肌病的两种临床类型。Leigh病是婴儿和儿童最常见的线粒体疾病，具有复杂的临床及遗传异质性。常见表现为精神运动迟缓、眼肌麻痹、眼球震颤、共济失调等。影像学的典型特征为基底节对称性病变，脑干、脊髓、小脑可同时受累。呼吸链（特别是复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ或Ⅴ），辅酶Q或丙酮酸脱氢酶复合物的功能障碍是导致该病的常见原因。遗传上与多种mtDNA和核基因突变相关，其中mtDNA G13513A基因突变导致的Leigh病由Kirby等[3]和Sudo等[4]相继报道。Leigh病目前尚无统一的诊断标准。MELAS综合征是成人最常见的线粒体脑肌病类型，好发于年轻人，表现为卒中样发作、癫痫、头痛、智能下降等，部分患者伴有糖尿病及听力下降；MRI表现为不符合血管分布的皮层'花边征'，复发者病灶多变，呈游走性；血、脑脊液乳酸常增高；病理特点为破碎红纤维阳性、细胞色素氧化酶染色活性缺失等。本病可以由mtDNA或核DNA基因突变导致，mtDNA A3243G基因突变较为常见，G13513A线粒体基因突变也有报道。Iizuka等提出MELAS综合征的诊断标准：（1）至少1次卒中样发作表现；（2）急性期在CT或MRI上见与临床表现相关的责任病灶；（3）脑脊液乳酸升高；（4）肌肉活检Gomori染色见破碎红纤维，琥珀酸脱氢酶染色呈强血管反应。符合前3条为临床诊断，4条均满足可确诊。在某些情况下，上述两种疾病的临床表现可以叠加或同时出现，也可以交错方式出现，此种情况较罕见，可同时表现出两种疾病的特点，被称为MELAS-Leigh或者Leigh-MELAS叠加综合征。本例患者10岁起病，临床特征多样化，包括癫痫、头痛、视物重影、认知减退、肌阵挛、肢体乏力和抖动等，病灶相继累及小脑、大脑皮层、脑干、基底节，后期呈广泛性分布。早期MRI提示小脑、枕叶和脑干病灶，随后出现皮层多发游走性病灶，先后累及枕叶、额叶和颞叶，最后对称性累及双侧基底节，MRS提示乳酸峰升高，血乳酸不高，先后两次基因检测提示mtDNA基因G13513A突变，突变频率由5.0%增加到17.3%，期间患者病情呈进行性加重。患者临床表现中包含癫痫、头痛、智能下降等皮层症状，MRI提示双侧大脑皮层游走性病灶，累及枕、颞、额叶，符合MELAS临床特点。发病早期有复视、斜视等脑干症状，MRI提示小脑、脑干病变；后期出现肌阵挛、行走不稳、肢体不自主抖动现象，MRI提示双侧基底节对称性病灶，符合Leigh病临床特点。患者基因检测提示mtDNA基因G13513A突变，该突变在MELAS和Leigh病中均有报道。本例患者同时具有MELAS综合征和Leigh病的临床、影像及基因特点，诊断考虑'MELAS-Leigh叠加综合征'。从国内外报道看，MELAS可以叠加MERRF、LHON、Leigh等多种类型。叠加综合征常具有两种线粒体脑肌病的临床、影像及病理特点，不同叠加综合征的基因突变各异，相同叠加综合征可由不同基因突变导致。目前已报道的MELAS-Leigh叠加综合征的致病基因突变有mtDNA G13513A、A13084T、T13094C、G10197A、T10191C、T10158C等。一些基因突变有特殊的临床表型，如近期1篇报道提出mtDNA T13094G突变导致的MELAS-Leigh叠加综合征出现颈髓病变，这在线粒体疾病中少见。总结国内外已报道的8例MELAS-Leigh叠加综合征特点。其中女性5例，男性3例，发病年龄在7~40岁。临床表现多样化，其中7例有癫痫发作，表现为全身或部分性发作；5例合并视觉异常，表现为视力下降、视野缺损和斜视；5例有运动障碍，包括肢体乏力、舞蹈样动作等；5例有头痛；4例有言语障碍，主要是构音障碍；2例患者有听力障碍，包括听力下降和耳鸣；2例出现呼吸衰竭，其中1例死亡。所有8例患者均有大脑皮层受累，其中累及额、颞叶各5例，枕叶4例，顶叶2例。6例患者病灶累及基底核，2例累及丘脑，5例病灶累及脑干，2例累及小脑。病灶在MRI常规序列上呈T1低信号、T2高信号，DWI呈高信号，并可随时间推移消失；MRS可见乳酸峰，早期可不明显。病灶具有以下特点：大脑皮层病灶可呈对称或不对称性分布，基底核、丘脑和脑干病灶多呈对称性分布，病灶发生的先后顺序难以确定。7例14岁之前发病的患者有6例早期即出现基底节、脑干或小脑病灶，仅1例11岁患者早期出现大脑皮层病灶，后期出现基底节和脑干病灶；另外1例40岁患者大脑皮层和基底节病灶同时被发现。5例进行了血乳酸检测，其中4例稍偏高；3例进行了脑脊液乳酸检测，均轻度升高。6例患者进行了肌肉病理学检查，3例破碎红纤维（+），3例琥珀酸脱氢酶深染（+）。基因检测提示mtDNA G13513A基因突变2例，T10158C突变2例，A13084T、G10197A、T10191C、T13094C突变各1例。其中2例G13513A基因突变患者分别为11岁和7岁，与本例报道相仿；但11岁患者皮层病灶出现在前，基底节、脑干病灶出现较晚，这与本例不同；而7岁患者病灶出现先后顺序不明确。与之比较，本例报道为男性，10岁起病，小脑病灶出现最早，短时间内出现枕叶和脑干病灶，随后出现多发游走性大脑皮层病灶，累及枕叶、额叶、颞叶和顶叶，最后出现双侧基底节病灶，即MELAS与Leigh病的特征性病灶交替出现。另外，本例报道患者血乳酸不高，文献总结中的2例G13513A基因突变患者血乳酸水平未提及。G13513A基因突变是常见的线粒体ND5编码的基因突变，1997年由Santorelli等在MELAS综合征患者中首次发现，其临床表型具有显著的异质性。Shanske等对12例ND5基因G13513A突变患者的研究发现，9例婴儿或儿童有典型Leigh病的临床及流行病学特征，3例成人有典型的MELAS综合征表现。王朝霞等总结了6例G13513A基因突变患者的临床特征后推测，G13513A基因突变的临床表型与发病年龄可能存在一定的相关性：成年发病者常表现为MELAS综合征，而儿童或青少年发病者则表现为Leigh病或MELAS-Leigh叠加综合征。另外，外周血检测基因突变负荷敏感度似乎不如尿液和肌肉，所以线粒体基因检测宜首先考虑肌肉或尿液DNA样本。本例患者具有线粒体脑肌病的典型临床特征，MRI提示早期病灶累及小脑、枕叶和脑干，随病情进展广泛累及大脑皮层，最后对称累及双侧基底节，血乳酸不高，MRS提示病灶部位乳酸峰增高，基因检测提示G13513A基因突变率进行性升高，症状也随之进展加重。上述情况符合MELAS-Leigh叠加综合征的临床、影像学特点，结合基因检测可以确诊。目前对该疾病的发病机制认识有限，治疗上以对症处理为主，相关研究尚待深入。
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