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我们将为大家提供4期连载内容，本文为第2期 急性移植物抗宿主病在移植后的100天内发生，包括皮炎、肠炎、肝炎伴免疫抑制和恶病质，而慢性移植物抗宿主病在移植100天后出现，包括与溃疡性结肠炎相似的自身免疫综合征、原发性胆汁性肝硬化、干燥综合征、类风湿性关节炎、狼疮样肾小球肾炎。在慢性移植物抗宿主病中皮肤为主要靶目标，表现为苔藓样斑疹或硬皮病样改变。 33至75%的急性移植物抗宿主病患者和高达80%的慢性移植物抗宿主病患者口腔受累。临床上和组织学上，口腔黏膜GVHD与口腔扁平苔藓类似。 尽管口腔扁平苔藓与皮肤GVHD抗原特异性可能不同，但他们可能具有类似的免疫效应机制，可导致T细胞浸润、上皮基底膜破坏、基底角蛋白细胞凋亡和临床疾病。 在一些实验系统中已证实TNF-α作为GVHD的主要效应分子的作用。重要的是，已证明在老鼠和人体内中和抗TNF-α抗体可缓解皮肤疼痛和肠道移植物抗宿主病。 OLR 被看作OLP 的变异体。其可被看作一种疾病或被看作口腔扁平苔藓的恶化，在药物治疗或使用牙修复材料时出现。 OLR与众多药物及牙科材料有关，尽管其中仅有部分已被实验证实。 牙科材料 OLR作为对牙修复材料的过敏反应已被广泛报道，许多研究记录了对牙科材料的接触性过敏反应，包括银汞合金、复合材料、牙科丙烯酸树脂、钴和镍，表现为口腔苔藓样反应。 一理论试图解释OLR的发病机制，其假设牙科材料直接接触口腔黏膜，通过释放汞或其他物质，诱发IV或迟发性超敏反应免疫应答，直接改变基底角蛋白细胞的抗原性。 OLR的诊断通常依据形态特征和皮损分布，因为在大多数病例中，OLR与特发性口腔扁平苔藓无法通过临床和组织学特征进行区分。皮肤斑贴试验也对区分这些皮损发挥作用。Thornhill等人发现70%的银汞合金接触性超敏皮损（表现为苔藓样反应）斑贴试验示，汞合金和汞呈阳性，而OLP病例中仅有3.9%为阳性。不幸的是，缺乏明确的证据表明OLP患者或OLR患者补充银汞合金有用。 全身性药物 已证明药物，如抗高血压药物（如β受体阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂）、氨苯砜、口服降血糖药、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、青霉胺、吩噻嗪类药物、抗疟药、磺酰脲类和金盐，与OLR发作有关。 已报到，治疗HIV的抗逆转录病毒药物可诱发OLR。苔藓样药物反应的临床鉴别很大程度上基于主观标准，尽管口腔皮损有发展为单侧、糜烂的趋势。组织学有助于鉴别诊断，因为苔藓样皮损易发生弥漫性淋巴细胞浸润，包括嗜酸性粒细胞和浆细胞，且相较于典型口腔扁平苔藓，其具有更多的胶质小体。
据认为，在OLP患者中，由内源性或外源性因素引发的细胞介导免疫反应，可导致TNF-α、IFN-γ和角质形成细胞/T细胞/相关抗原呈递细胞的产生。Th1细胞因子的增加是口腔扁平苔藓最重要的早期表现，细胞因子基因多态性似乎决定了皮损仅见于口腔（IFN-γ）或是可累及口腔和皮肤（TNF-α相关）。 TNF-α可刺激核因子-κB（NF-κB）活化，可见其在OLP患者中表达增加。由于角质形成细胞中NF-κB迁移可诱发多种炎症细胞因子的产生，因此可部分解释OLP特征、临床进程与其他慢性炎症性疾病，如银屑病和类风湿性关节炎类似。 据认为，OLP发病机制通常可分为特异性和非特异性。特异性机制强调在OLP中辅助细胞和细胞毒性T淋巴细胞的关键作用，而非特异性机制则认为OLP由上皮基底膜、基质金属蛋白酶（MMPs）、趋化因子和肥大细胞介导。 Sugerman等人介绍了OLP发病机制的统一假说，其基于CD8+ T细胞和CD4+ T细胞间理论上的相互作用，由CD8+ T细胞表达的RCA细胞表面分子和CD4+ T 细胞表达的RCA受体，证明并初始化CD8+ T细胞毒素活性。该假说强调，这种相互作用仅发生于与外源抗原结合的T细胞抗原受体，即文中抗原1为由CD8+ T细胞抗原受体连接的MHC I类分子，抗原2为由CD4+ T细胞抗原受体连接的MHC II类分子。最终，活化的CD8+ T细胞可通过TNF-α或Fas-Fas配体机制触发角蛋白凋亡。 口腔扁平苔藓患者MHC II类抗原呈递可由朗格汉斯细胞或角蛋白细胞介导。据报道，OLP皮损内朗格汉斯细胞数量增加，且MHC II类表达上调。已发现口腔扁平苔藓患者角蛋白细胞内MHC II类表达。 口腔扁平苔藓患者高水平的抗原表达、CD40和CD80表达，以及由MHC II类阳性抗原呈递细胞分泌的IL-12细胞被认为可促进Th1 CD4+ T细胞反应，伴IL-2和IFN-γ分泌。 近期鉴定CD4+ T淋巴细胞亚群，即Th17 CD4+亚群，除可产生IL-17外，还可产生IL-26和IL-22，已知他们在无对照组的不同自身免疫性疾病中，如多发性硬化症、银屑病、狼疮，可诱发炎症反应。已证明口腔扁平苔藓患者皮损内Th1 和 Th17细胞所占比例和血清内IL-17水平显著高于对照组，尤其是表现为萎缩性-糜烂形式时，提示Th17细胞及其细胞因子IL-17可能在OLP的发病中发挥作用。 一些研究中已探讨了MMPs和金属蛋白酶组织抑制剂（TIMPs）在口腔扁平苔藓发病中可能的作用。扁平苔藓患者皮损T细胞培养上清液中含有更高浓度MMP-9和TIMP-1相较于外周血T细胞（无论是同一组OLP患者还是健康对照组），提示皮损T细胞培养上清液中额外MMP-9激活剂的存在。 据认为，口腔扁平苔藓患者T细胞内释放的MMP-9激活剂有助于激活基质金属蛋白酶前体-9（pro-MMP-9），导致基底膜破坏。Rubac等人示OLP患者皮损处上皮和结缔组织内MMP-2和MMP-7表达均高于口腔黏膜正常患者，且相较于对照组，OLP 患者MMP-2/TIMP-1和MMP-7/TIMP-1 比例较高。这些结果支持，MMPs表达增加和MMPs和TIMPs不平衡可能导致口腔扁平苔藓发病。 RANTES（调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子）是CC趋化因子家族的一员，由多种细胞产生，包括活化的T淋巴细胞、支气管上皮细胞、类风湿性滑膜纤维母细胞、口腔角质形成细胞和肥大细胞。据认为，口腔扁平苔藓患者RANTES对淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞募集起作用。已确定，在口腔扁平苔藓患者中此类趋化因子存在许多细胞表面受体（CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR9和CCR10）。 研究表明，口腔扁平苔藓患者肥大细胞密度增加，其中约60%患者肥大细胞脱颗粒，而颊粘膜正常患者仅有20%患者脱颗粒。已证明他们主要位于靠近血管和神经的黏膜固有层。 此外，已发现在OLP患者基底膜破损部位的肥大细胞密度显著高于基底膜完整部位，这表明肥大细胞对基底膜破坏起直接作用，同样对CD8+ T淋巴细胞迁移至上皮内有直接作用。 在OLP患者中肥大细胞脱颗粒，释放一系列促炎介质，如TNF-α、糜蛋白酶和纤维蛋白溶解酶。已表明TNF-α可上调口腔扁平苔藓患者内皮细胞粘附分子（CD62E、CD54和CD106）的表达，这是淋巴细胞粘附到血管管腔表面，随后外渗的要求。此外，已知糜蛋白酶、肥大细胞蛋白酶是MMP-9的激活剂。口腔扁平苔藓患者基底膜破损，可能直接由肥大细胞蛋白酶或间接通过激活T细胞分泌的MMP-9介导。 由MediCool医库软件王盼编译，上海市皮肤病医院陈裕充博士审核 原文来自：Arch Dermatol Res (2016) 308:539–551 |
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