新型噬菌体疗法在美大获成功，或替代传统抗生素的治疗

卡卡2FM4 2017-04-30

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编者按

加州大学圣地亚哥分校医学院（UC San Diego）精神病学教授Tom Patterson博士，加州大学圣地亚哥分校健康研究所的一位病人，成为美国第一个成功接受静脉内噬菌体治疗的知名人士。

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撰文丨小博

责编丨刀刀

2017年5月1日/医麦客 eMedClub/--加州大学圣地亚哥分校医学院（UC San Diego）精神病学教授Tom Patterson博士，加州大学圣地亚哥分校健康研究所的一位病人，成为美国第一个成功接受静脉内噬菌体治疗的知名人士。患有压倒性全身感染的Patterson奇迹般的痊愈了。虽然这只一例，但Patterson的持续复苏并不容易，他的经验为抗菌素耐药性日益增长的问题开辟了一条旨在寻找传统抗生素替代品的新途径。

TomPatterson and wife, Steffanie Strathdee, in November 2015, vacationing in Egypt

TomPatterson的感染

故事发生于2015年底，加州大学圣地亚哥医学院的Tom Patterson博士（69岁）和他的妻子Steffanie Strathdee博士，在埃及度过感恩节的那天，Patterson病了，伴随着腹部疼痛，发烧，恶心，呕吐和心跳加速。被当地的医生诊断为胰腺炎，在接受了标准治疗之后，病情并没有得到好转。

病情持续恶化，2015年12月3日，救护直升机将他送到了德国法兰克福进行抢救，医生发现胰腺假性囊肿，胰腺周围有积液。经诊断Patterson已经感染了多重耐药鲍曼不动杆菌，这是一种条件致病菌，而且通常是致命的。这种细菌在医院和中东地区都被证明是特别有问题的，许多受伤的退伍军人和士兵持续感染。

鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumannii）

鲍曼不动杆菌

鲍曼不动杆菌（Acinetobacterbaumannii）为非发酵革兰阴性杆菌，广泛存在于自然界，属于条件致病菌。该菌是医院感染的重要病原菌，主要引起呼吸道感染，也可引发菌血症、泌尿系感染、继发性脑膜炎、手术部位感染、呼吸机相关性肺炎等。鲍曼不动杆菌、患者和医务工作者的相互作用促使了鲍曼不动杆菌的接触传播。其中污染的医疗器械和医务人员的手是鲍曼不动杆菌的重要传播媒介。

最初，唯一具有效果的抗生素是美罗培南，替加环素和粘菌素的组合治疗，但这是最后的选择，因为这种疗法会引起肾脏损害等副作用。等到2015年12月12日，Patterson的状况足够稳定后，就转到了加利福尼亚州圣地亚哥健康中心（UC San Diego Health）的Thornton医院ICU进行治疗。到达后发现他的细菌分离物已经变得对所有这些抗生素都具有抗性。

在Thornton医院接受治疗后(现在是Jacobs医疗中心的一部分)，Patterson开始康复了，已经准备后从ICU转到了普通病房。但在安排前往急症护理机构的前一天，细菌侵入了他的腹部和血液中。Patterson立即经历了脓毒性休克。他心跳加速，不能呼吸，随后陷入昏迷，这将状况持续了接近两个月时间，几乎跟死亡没什么差别。

Patterson回忆说：“这段时间我已经记不起来了，那种痛苦超乎我的想象，几乎不能承受，我很高兴自己记不清了。”

他的妻子Strathdee对疾病所带来的恐惧并不陌生。作为传染病流行病学家和加州大学圣地亚哥全球健康研究所所长，她从印度到阿富汗到墨西哥，一直致力于降低艾滋病毒感染和死亡率。

“当他变得越来越虚弱的时候，我开始意识到我不能失去他，我还没准备好让他走，所以我握着他的手，说：亲爱的，医生尝试了一切办法来进行治疗，但是没有一种可以杀死这个细菌，所以如果你想活下来，你需要战斗，我一定会倾尽全力去寻找替代疗法。

Tom回忆道：“我模糊的记得你说过，你愿意试一试吗，因为这将是一个艰难的时期，不能确定它会奏效。我记得你握着我的手，眼睛中闪着泪光。”

于是Strathdee就开始做研究，在听同事提到，一位濒临死亡的朋友在接受了“噬菌体治疗”之后，奇迹般地痊愈了。当她还是学生时，Strathdee就已经了解了噬菌体，但它们并不是主流医学理论的一部分。在同事Chip Schooley的帮助下，Strathdee转向了噬菌体的研究。当然这个领域对她来说是陌生的。

噬菌体（蓝色）是特异性感染细菌细胞的病毒

关于噬菌体

噬菌体对细菌具有天然的吞噬能力和与生俱来的进化优势，这种超级噬菌的能力不受细菌耐药性和生存环境的影响，而是大自然一物降一物的杰作。它在自然界中普遍存在，通常与细菌相伴而生，共同进化。不管是在冰冷的深海，还是在炙热的火山口，都能寻得他们的踪迹。据推测噬菌体是地球上数量最庞大的生物体，约有1031种，是细菌总数的10倍之多。

而且噬菌体作为一种对付细菌的武器，用来治疗的想法并不新鲜，早在1919年，噬菌体刚刚问世不久，在对其生物学特征知之甚少的情况下，东欧和前苏联便开始运用噬菌体来治疗细菌感染。

随着选择的减少，Strathdee，Schooley和同事们开始寻求帮助。有许多研究人员愿意支持她们，3个团队已经找到了对Patterson特殊细菌感染有效的合适的噬菌体：Frederick的NMRC生物防御研究所；Texas A&M大学噬菌体技术中心；AmpliPhi（一家位于圣地亚哥的生物技术公司，专门从事基于噬菌体的疗法），由微生物生态学家Forest Rohwer博士领导的圣地亚哥州立大学的一个研究小组将噬菌体样品纯化，用于临床应用。

在美国FDA的紧急批准下，各地纷纷向加利福尼亚州圣地亚哥的医生提供噬菌体菌株用来治疗Patterson，但是并不能保证任何菌株都有作用。Schooley说：“分散在世界各地的人们之间的令人难以置信的快速合作，在这个分秒必争的时间里，人们真的加紧了。”

噬菌体治疗通常以局部或口服施用。在Patterson的案例中，噬菌体通过导管引入他的腹腔并静脉注射以解决更广泛的全身感染。

（视频）加利福尼亚大学圣地亚哥分校医学院的科学家、医生与美国海军医学研究中心（NMRC），位于圣地亚哥的生物技术公司以及Texas A&M大学合作，成功地使用了一种噬菌体疗法，治疗感染多重耐药菌的病人

在接受这种疗法后，Patterson的状况开始好转了。在IV噬菌体治疗开始后三天内，他从昏迷状态中醒了过来，Schooley回忆道：“Tom醒来之后，转过身对他的女儿说“我爱你”。在那之后，Patterson很快就脱离了呼吸器和血压药物。

Schooley说：“作为一名治疗医生，这是一个挑战，因为通常你知道剂量，多久治疗一次？生命体征的改善是一个很好的方式来了解你的进步，但是当你第一次做这件事，你没有任何的参照。”

治疗细菌感染的转机

当Patterson乘坐救护直升机加利福尼亚州圣地亚哥健康中心的Thornton医院时，状况极其糟糕。他的腹部肿胀，白细胞数量飙升，很明显是一个猖獗感染的迹象。

在尝试了各种抗生素的组合治疗后。Patterson发生了呼吸衰竭伴随着低血压，需要供氧和复发性紧急治疗，他越来越神志不清。1月中旬，当他陷入昏迷状态时，他基本上一直在维持生命。最终Schooley说没有抗菌药物去尝试。Strathdee回想起来同事们当时对她说“Tom可能要离开了”。

Robert Schooley医学博士和RandyTaplitz医学博士为Tom Patterson）提供静脉注射实验性噬菌体治疗。

Strathdee并没有接受，2016年3月15日，Patterson开始了噬菌体治疗（TexasA&M大学和位于圣地亚哥的生物技术公司AmpliPhi提供了四种噬菌体鸡尾酒），通过导管泵入假性囊肿。如果治疗没有杀死细菌，Patterson的医疗团队计划静脉内注射噬菌体，以达到整个身体的感染。就医生所知，这种治疗从未被尝试过。

噬菌体的治疗潜力经过证实后，这类专利申请的主体已经得到了AmpliPhi生物科学公司的批准。该公司是一家美国生物制药学公司并且是研制噬菌体疗法的领军企业。AmpliPhi公司已经在研发针对绿脓杆菌的噬菌体方面取得了一定的进展，而绿脓杆菌可在囊性纤维性变患者中引起严重的危及生命的肺部感染。该公司同时也是证明了假单胞菌噬菌体在控制和规定的人体临床试验中疗效的首家生物制药学公司。

3月17日，静脉注射噬菌体。医生们对噬菌体自然产生的内毒素有所担忧。没有人知道会发生什么，但幸运的是，并没有什么严重的副作用，Patterson的情况好转了。3月19日，他突然醒来并认出了他的女儿。

海军生物防御研究总局基因组学和生物信息学系主任，Theron Hamilton博士说：“海军医学研究中心（NMRC）一直为军事成员感染多重耐药性细菌提供其他抗菌药物选择，所以我们有经验和有能力为Patterson博士提供有效的噬菌体鸡尾酒，显然，我们对结果感到很高兴，并希望这种情况能提高对像这样的恶性病例应用噬菌体治疗的可能性的认识。”

然而，随后的治疗并不容易。伴随着脓毒症的发作，大规模感染引起的危及生命的并发症。尽管有所改善，Patterson的状况仍然不稳定。医生发现细菌最终对噬菌体产生了抵抗力，Schooley将其称为“复发性Darwinian dance”，但该团队通过不断调整新的噬菌体菌株进行补偿。