|
越来越多的病原菌表现出抗生素耐药性，抗生素的有效性不断遭遇挑战。 2019年，超过120万人直接死于抗生素耐药细菌感染，照此节奏，从2050年始，预计每年将有1000万人死于耐药性相关疾病。 因此，要么找到替代疗法，要么面对一个现实：原本可治疗的感染却会造成本可以预防的死亡。 开端：噬菌体疗法 噬菌体，是一种靶向细菌的病毒，无处不在。噬菌体疗法是指使用噬菌体治疗细菌性感染。 抗生素在杀灭有害细菌的同时破坏微生态，而噬菌体可特异性地裂解宿主细菌，使其成为治疗多重耐药细菌感染的重要方式。 然而，噬菌体疗法仍非医学主流，特别是美国等西方国家，它偶尔被批准用于同情用药（即在没有其他批准疗法可用的情况下紧急使用）。 为什么？要使噬菌体疗法成为主流，需要做什么？这些问题的答案都存在于历史的质疑、监管和生产难度以及噬菌体本身生理特点方面。
Source:https://commons./wiki/File:Bacteriophages_at_work.jpg 西方噬菌体疗法的兴衰 噬菌体疗法并非新鲜事，起源可追溯到100多年前。 法裔加拿大微生物学家Felix d’Herelle被认为是发现和命名噬菌体的人（但关于d’Herelle或英国微生物学家Frederick Twort，究竟谁是官方公认的噬菌体发现者，仍存在争议）。 无论如何，d'Herelle使用噬菌体对抗细菌感染，开启了国际研究热潮-主要集中于前苏联，以探讨噬菌体治疗伤寒、霍乱等多种疾病的疗效。 噬菌体早期研究苗头不错，尽管当时的实验设计不符合现在的标准（如缺乏安慰剂或对照组）。 早期研究结果发表在非英语期刊上，因此噬菌体当时也难以进入西方科学家视野。 尽管如此，噬菌体疗法仍在美国火热了一段时间，如整个20世纪40年代，美国几家制药公司生产了噬菌体制剂，用于治疗各种感染，包括上呼吸道感染和脓肿。
Felix d'Herelle Source: https://commons./wiki/File:F%C3%A9lix_d%27H%C3%A9relle.jpg 噬菌体疗法被西方医学边缘化 噬菌体疗法在西方失宠有几个原因。首先，科学家们对它的效果表示怀疑。噬菌体储存或纯化不当会影响噬菌体的活性，例如早期的“防腐剂”苯酚可使噬菌体变性和失活。 科学家过去也不知道噬菌体对宿主细菌的高度特异性，错误地去治疗对噬菌体不敏感的细菌感染。 其次，社会因素也很重要。从第二次世界大战至今，噬菌体疗法仍在东欧国家流行，是格鲁吉亚、波兰和俄罗斯的常规医疗手段。 然而，由于前苏联关系，战争促使西欧和美国的科学家回避噬菌体疗法。青霉素的发现对噬菌体疗法致命一击。抗生素彻底改变了细菌感染的治疗方式，并成为世界许多地区的金标准。 噬菌体疗法的复兴 过去的十年里，噬菌体疗法在美国经历了一次复兴，部分原因是抗生素抗性的威胁越来越大。 Steffanie Strathdee博士是加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)全球健康科学副院长、创新噬菌体应用和治疗中心的联合创始人和联合主任，一直处于噬菌体疗法的研究前沿。 Strathdee对噬菌体疗法的尝试源于其自身经历。2015年，她的丈夫，即UCSD医学院的精神病学教授Tom Patterson，在埃及度假时感染了多重耐药鲍曼不动杆菌引起的致命感染，Strathdee回忆说：“医生们基本上说，'我们无能为力’……你只能看着他日渐消瘦”。 时间不等人，她在互联网上搜索，寻找任何可以拯救丈夫Patterson的线索。一篇关于噬菌体疗法的文章激起了她的兴趣，她向Patterson的医生提出了噬菌体疗法，经美国食品和药物管理局（FDA）批准后，她同意试一试。 该医疗团队依靠德州农工大学噬菌体技术中心的研究人员以及来自美国海军的科学家，寻找能够裂解鲍曼不动杆菌的噬菌体。 他们搜索了已有的噬菌体库，从污水、谷仓废物甚至海军舰船的舱底分离出新的噬菌体，经静脉注射接受噬菌体鸡尾酒疗法后，帕特森立即好转，完全康复，入院9个月后回家。四年后，Patterson和Strathdee出版的《完美捕食者》一书中记录了这个故事。 Patterson的案例使噬菌体疗法成为焦点。过去几年，美国和西欧国家越来越多的案例强调了噬菌体对多重耐药感染的疗效，从囊性纤维化患者的肺部感染到尿路感染。
Source: Courtesy of Steffanie Strathdee. 噬菌体疗法的挑战 Strathdee解释说：“噬菌体疗法目前在西方尚未成为主流的最大原因之一是，临床试验尚未证明其有效性。”。她指出，临床试验是美国医学发展的支柱，仅有轶事证据或案例研究还不够。 找到合适的噬菌体需要时间 噬菌体有两种类型：裂解性噬菌体和溶源性噬菌体。 裂解性噬菌体感染宿主细菌并使其破裂，从而杀死细菌。 溶源性噬菌体不会直接裂解宿主细菌，它们将基因组（可能含有抗性或毒素基因）整合到宿主基因组中，最终可能会裂解细菌，但这对立即阻止细菌感染作用不大，还可能导致抗性基因和其他毒力基因的转移。 因此，确保严格使用裂解性噬菌体进行噬菌体治疗至关重要。
Source:https://journals./doi/10.1128/JCM.00229-19 找出噬菌体并治疗细菌感染的过程可能是漫长的。它涉及对现有库中的噬菌体进行测试，以找到裂解病原菌的噬菌体。 Strathdee说：“这就像有一百万把钥匙，你试图对一百万把锁进行排序，以找出哪把钥匙与锁匹配”。一项研究指出，从请求噬菌体治疗到患者实际给药，时间大概在28至386天。 然而，也有研究机构正在开发裂解谱更广的噬菌体制剂。 例如，工程噬菌体疗法公司Locus Biosciences开发的噬菌体鸡尾酒疗法针对4种不同病原菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌），这种方法不需要从患者分离病原菌和从文库筛选噬菌体，因此缩短了给药周期。 噬菌体疗法的生产和管理并不简单 与抗生素不同的是，噬菌体在宿主体内的滴度随着时间延长而降低。 噬菌体的自我复制特性如何影响治疗效果及有何潜在副作用，目前尚不明确。Strathdee说：“我们需要弄清楚噬菌体的药代动力学和药效学特性”。
Source:https://journals./doi/10.1128/MMBR.00012-19 同样，研究人员必须确认“噬菌体在目标环境中发挥作用”，Locus Biosciences技术副总裁Nick Conley博士说。例如，如果噬菌体用于治疗尿路感染（UTI），它们需要在尿液中具有活性。 从生产角度来看，还有一些重要的考虑因素。 例如，为了生产噬菌体制剂，噬菌体在细菌宿主中增殖，裂解细菌后并释放更多的噬菌体，以产生高滴度的噬菌体。 然而，Conley解释说，一旦裂解，“所有细菌内容物都会溢出”。这包括毒素、DNA以及其他细胞成分，因此，在噬菌体被注射到人的血液中之前，必须先去除这些成分。 细菌对噬菌体的耐药性 细菌对多个噬菌体产生耐药性的几率比对单个噬菌体低，必须持续监测接受噬菌体治疗的患者，以确保噬菌体在患者体内仍有效地抵抗细菌感染。如果没有，研究人员必须找到一组新的噬菌体来裂解病原菌。 然而，噬菌体抗性并非是一件坏事。在某些情况下，对耐噬菌体的细菌进行修饰会增加其对抗生素的敏感性，噬菌体与抗生素协同可提高杀灭病原菌的效力。 噬菌体疗法的未来 尽管存在诸多挑战，噬菌体疗法仍有前景。 Strathdee强调，FDA已经“接受”了噬菌体疗法，根据Conley的说法，FDA在噬菌体疗法的管理上“非常深思熟虑和合理”。 美国国立卫生研究院（NIH）最近向全世界12个噬菌体疗法机构拨款250万美元，用于研究噬菌体疗法。 诸多临床试验也在进行中，包括一项多中心1b/2期试验，评估单剂量噬菌体治疗感染铜绿假单胞菌的囊性纤维化患者的效果。 2022年7月Locus启动了一项2/3期试验，评估噬菌体药物对多重耐药大肠杆菌引起的急性无并发症UTI的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。 科学家们也在研究是否可以优化噬菌体以创造更有效的治疗方法。 例如，Locus正在开发使用CRISPR-Cas3技术的噬菌体疗法。噬菌体将CRISPR-Cas3传递到它们的细菌宿主，从而不可修复地裂解细菌DNA。Conley强调，经修饰过的噬菌体，可作为对抗抗生素抗性的关键工具。 Strathdee提到，噬菌体疗法的未来掌握在下一代科学家手中，越来越多的年轻科学家对噬菌体疗法表现出浓厚的兴趣。 热情、合作、资金投入和临床试验的进步，将是使噬菌体疗法走出阴霾的关键。“有志者事竟成。”
|
|
|
来自： 菌心说 > 《肠道菌群、微生态》
