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肿瘤光动力治疗疗效评价标准2014共识第1版 CSCO肿瘤光动力治疗专家委员会 近年来肿瘤治疗除了手术、放疗和化疗之外，微创治疗越来越盛行，其中肿瘤光动力治疗以其选择性好、重复性好、保护器官功能和容貌等优势在微创治疗中越来越引人注目。随着光动力治疗相关光敏剂和激光治疗仪得到临床准入许可，国内很多医疗机构都已开展肿瘤光动力治疗，目前肿瘤光动力治疗在临床应用越来越广泛。但是肿瘤光动力治疗的疗效评价标准仍然沿用 1984 年北京血卟啉会议的旧标准(附件 1)，很难满足临床需要。目前我国首个已获 CFDA 批准上市的国产光动力治疗新药—血卟啉注射液（喜泊分）正在进行 IV 期临床试验（上市后再评价），仿制药血卟啉醚酯（仿 Photofrin, 卟啉类）、HPPH（卟吩类）和国产光敏新药福大赛因（酞菁类）、多替泊芬（卟啉类）等光敏剂也正在进行 I 期或 II 期临床研究，也同样遇到肿瘤光动力治疗临床疗效评价的瓶颈问题。因此，CSCO 肿瘤光动力治疗专家委员会联合中华医学会激光医学分会、中国光学会激光医学专业委员会和全军激光医学专业委员会于 2014 年 3 月 29 日于江西景德镇召开肿瘤光动力治疗疗效评价标准共识会议，参加本次会议的专家有顾瑛、李黎波、许德余、岳武、徐国良、胡韶山、宋晓东，高社干、刘慧龙等国内肿瘤 PDT 领域的知名专家，专家们在详细研究国内外光动力治疗疗效评价标准的基础上结合国际上较为通用的评价实体瘤疗效的 RECIST 标准、WHO 标准等，达成如下共识。 一、食管癌 1. 以 RECIST 标准（附件 3）为基础，配合超声内镜、吞咽指数、内镜下测量管腔直径和稀钡造影综合判断肿瘤大小和管腔狭窄的最小直径。 2. 食管癌姑息治疗PDT近期疗效评价观察时间为：治疗后4周；重复治疗时间为：4-12周；评价标准中仅设PR、SD、PD，不设CR。 3. 早期食管癌可通过超声内镜测量肿瘤浸润的深度，疗效评价以病理检查为主，评价标准中仅设CR和PD。 CR：活检均阴性； PD：任意1点活检阳性。 4. 内镜可通过的中、晚期食管癌以超声内镜测量肿瘤的长度和厚度作为评价指标，不用吞咽困难评分作评价指标。疗效评价方法同2。 5. 内镜无法通过的中、晚期食管癌狭窄段最小直径的测量，以内镜下测量或食管造影测量管腔最小直径作为主要评价指标，以吞咽困难评分（附件2）作为辅助评价指标： （1）治疗后狭窄段最小直径： PR 治疗后最小直径 增加≥30% SD 治疗后最小直径 PR 和 PD 两者之间 PD 治疗后最小直径 直径缩小≤20% （内镜下观察食管腔直径方法：以活检钳为参照标准，充分吸气后30-60秒内，在不充气的情况下，通过活检钳测量狭窄直径；食管造影中的硫酸钡浓度以200W/V%为标准，如果怀疑伴有食管瘘，可用碘造影代替。） （2）治疗后吞咽困难评分： PR降低≥1 分 SD两者之间 PD增加≥1 分 二、鼻咽癌（NPC） 1. 可测量病灶的疗效评价按照RECIST标准。 2. 不可测量病灶的疗效评价方法：通过PDT治疗区域边缘4个点位（3，6，9，12点），加中央1个点位活检结果，判定标准为： CR 5个点位活检均阴性； PR 1-2个点位活检阳性； SD 3个点位以上活检阳性； PD 肿瘤病灶肉眼可见。 （不可测量病灶包括：早期粘膜层病灶、放疗后复发的粘膜层病灶、增强CT/MRI检查无法发现的病灶、NPC影像学测量不到的病灶。） 三、皮肤癌/体表体腔粘膜肿瘤 1. 进展/晚期：于 PDT 治疗后4-16周（根据治疗区愈合、结痂脱落时间确定）评价，基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。 （1）对可测量病灶（结节、破损等可见、可触及的肿瘤改变）：用标尺测量最大径，以 RECIST 标准（附件3）评价。 （2）对不可测量病灶以局部病理检查定位治疗区域（治疗光斑直径大小结合临床实际确定），以取治疗光斑的中心点和长径两端共三个点位的活检结果评价： CR ：均阴性； PR ：二点阴性； SD ：一点阴性； PD ：均阳性。 1. 早期：皮肤和体腔粘膜（口腔、舌、宫颈、膀胱、胃等）早癌的疗效评价仅设CR和PD，通过治疗光斑中心点和长径两端共三个点位的活检结果评价： CR：均阴性； PD：一点阳性。 四、脑胶质瘤 1. 由于光动力治疗脑胶质瘤会出现一定程度的一过性水肿反应，可加重颅内压增高，有可能诱发脑疝。因此，光动力治疗颅内胶质瘤（单发）多结合显微手术进行，以期尽量减少肿瘤数量和控制水肿反应；表浅胶质瘤（单发）和深部较小胶质瘤（单发）可以单独应用光动力疗法但需要监测颅内压；多发病灶的胶质瘤病患者需慎用；肿瘤长径和体积通过增强CT/MRI测量，疗效评价按RECIST标准。 2. 手术结合PDT治疗脑胶质瘤的疗效评价：以术后24-48小时的增强CT/MRI测量病灶情况为参考，3个月后复查： 完全缓解（CR）：病灶消失； 部分缓解（PR）：病灶长径缩小≥30%； 病变稳定（SD）：病灶长径缩小＜30或有增加＜20%； 病变进展（PD）：病灶长径增加≥20%或出现新病灶。 3. 单独应用PDT治疗脑胶质瘤的疗效评价：以术前近期（一周内）的增强CT/MRI测量病灶情况为参考，3个月后复查相同的影像--- 疗效评价方法同前。 4. 远期疗效评价以患者生存时间（t）/大样本同期同级别常规治疗脑胶质瘤患者中位生存期（Tm）为参考标准（排除其他非肿瘤因素）: 显效：t/ Tm ≥1.2 有效：1.2＞t/ Tm ≥0.8 无效：t/ Tm ＜0.8 五、直肠癌 1. 以实体瘤疗效评价标准RECIST标准为基础； 2. 如内镜能通过病灶段，用内镜评价； 3. 如内镜不能通过病灶段，用CT或MRI评价； 4. 不可测量病灶的疗效评价方法同食管癌。 六、小结 由于肿瘤疾病各有其特殊性，加上各种诊断和治疗技术在各个单位开展的程度不同，因此疗效评价的标准和原则也需要逐步修改完善，本次肿瘤光动力治疗疗效评价标准共识会议对五个肿瘤病种进行了研讨，比较成型的是食管癌、鼻咽癌和皮肤癌。会后整理的评价标准经过 5 个月的反复修改，形成了《肿瘤光动力治疗疗效评价标准 2014 共识第 1 版》。今后 CSCO 肿瘤光动力治疗专家委员会、中华医学会激光医学分会、中国光学会激光医学专业委员会和全军激光医学专业委员会将在此基础上，根据临床应用的发展和需求情况定期组织研讨，以期达成新的共识，逐步建立科学统一的肿瘤光动力治疗临床疗效的评价体系，促进临床规范地开展肿瘤光动力治疗和临床试验研究，推动肿瘤光动力治疗事业在我国的蓬勃发展。本共识解释权归以下专业委员会所有。
附件 1. 1984 年全国血卟啉－激光学术会(北京)制订的近期疗效判断标准 完全效应（Complete Remission, CR）：肿瘤完全消失，持续超过1个月； 明显效应（Significant Remission, SR）：肿瘤最大径和其垂直或肿瘤高度的乘积缩小 50％以上，并持续 1 个月以上； 稍有效应（Minor Remission, MR）：上述乘积缩小不足 50％，并持续 1 个月以上； 无效（No Remission,NR）：肿瘤无缩小甚至增大。 附件 2. 食管癌吞咽困难评分标准（国际营养学专家推荐的标准） 1 分：无吞咽困难症状； 2 分：吞咽固体食物比较困难，但能吞咽半固体食物； 3 分：不能吞咽固体食物，但能够进流食； 4 分：不能进流食； 5 分：不能进食任何东西，包括唾液。 附件 3 实体瘤疗效评价标准 一、WHO 标准 完全缓解(Complete Response, CR)，肿瘤完全消失超过 1 个月； 部分缓解(Partial Response, PR)，肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达 50％，其他病变无增大，持续超过 1 个月； 病变稳定(Stable Disease, SD)，病变两径乘积缩小不超过 50％，增大不超过25％，持续超过 1 个月； 病变进展(Progressive Disease, PD)，病变两径乘积增大超过 25％。 二、RECIST 标准 1. 肿瘤病灶的测量 (1) 肿瘤病灶基线的定义肿瘤病灶基线分为可测量病灶 ( 至少有一个可测量病灶 )：用常规技术，病灶直径长度 ≥20mm 或螺旋 CT≥10mm 的可以精确测量的病灶。不可测量病灶：所有其它病变 (包括小病灶即常规技术长径 ＜20mm 或螺旋 CT ＜10mm ) 包括骨病灶、脑膜病变、腹水、胸水、心包积液、炎症乳腺癌、皮肤或肺的癌性淋巴管炎、影像学不能确诊和随诊的腹部肿块和囊性病灶。 (2) 测量方法基线和随诊应用同样的技术和方法评估病灶。 a) 临床表浅病灶如可扪及的淋巴结或皮肤结节可作为可测量病灶，皮肤病灶应用有标尺大小的彩色照片。 b) 胸部Ｘ线片：有清晰明确的病灶可作为可测量病灶，但最好用 CT 扫描。 c) CT 和 MRI：对于判断可测量的目标病灶评价疗效，CT 和 MRI 是目前最好的并可重复随诊的方法。对于胸、腹和盆腔，CT 和 MRI 用10mm 或更薄的层面扫描，螺旋 CT 用5mm 层面连续扫描，而头颈部及特殊部位要用特殊的方案。 d) 超声捡查：当研究的 End poinst 是客观肿瘤疗效时，超声波不能用于测量肿瘤病灶，仅可用于测量表浅可扪及的淋巴结、皮下结节和甲状腺结节，亦可用于确认临床查体后浅表病灶的完全消失。 e) 内窥镜和腹腔镜：作为客观肿瘤疗效评价至今尚未广泛充分的应用，仅在有争议的病灶或有明确验证目的高水平的研究中心中应用。这种方法取得的活检标本可证实病理组织上的 CR。 f) 肿瘤标志物：不能单独应用判断疗效。但治疗前肿瘤标志物高于正常水平时，临床评价 CR 时，所有的标志物需恢复正常。疾病进展的要求是肿瘤标志物的增加必须伴有可见病灶进展。 g) 细胞学和病理组织学：在少数病例，细胞学和病理组织学可用于鉴别 CR 和 PR，区分治疗后的良性病变还是残存的恶性病变。治疗中出现的任何渗出，需细胞学区别肿瘤的缓解、稳定及进展。 2. 肿瘤缓解的评价 (1)肿瘤病灶基线的评价 要确立基线的全部肿瘤负荷，对此在其后的测量中进行比较，可测量的目标病灶至少有一个，如是有限的弧立的病灶需组织病理学证实。 a) 可测量的目标病灶：应代表所有累及的器官，每个脏器最多5个病灶，全部病灶总数最多10个作为目标病灶，并在基线时测量并记录。目标病灶应根据病灶长径大小和可准确重复测量性来选择。所有目标病灶的长度总和，作为有效缓解记录的参考基线。 b) 非目标病灶：所有其它病灶应作为非目标病灶并在基线上记录，不需测量的病灶在随诊期间要注意其存在或消失。 (2)缓解的标准目标病灶的评价 CR ：所有目标病灶消失； PR ：基线病灶长径总和缩小 ≥ 30％； SD ：基线病灶长径总和有缩小但未达 PR 或有增加但未达 PD； PD ：基线病灶长径总和增加≥20％或出现新病灶。 非目标病灶的评价 CR ：所有非目标病灶消失和肿瘤标志物水平正常； PD ：出现一个或多个新病灶或/和存在非目标病灶进展； SD ：一个或多个非目标病灶和/或肿瘤标志物高于正常持续存在。 2. 总的疗效评价 (见表1) (1) 最佳缓解评估 最佳缓解评估是指治疗开始后最小的测量记录直到疾病进展/复发 ( 最小测量记录作为进展的参考 )；虽然没有 PD 证据，但因全身情况恶化而停止治疗者应为“症状恶化”并在停止治疗后详细记录肿瘤客观进展情况。要明确早期进展、早期死亡及不能评价的病人。在某些情况下，很难辨别残存肿瘤病灶和正常组织，评价 CR 时，在4周后确认前，应使用细针穿刺或活检检查残存病灶。 (2) 肿瘤重新评价的频率 肿瘤重新评价的频率决定于治疗方案，实际上治疗的获益时间是不清楚的，每2周期(6～8周)的重新评价是合理的，在特殊的情况下应调整为更短或更长的时间。治疗结束后，需重新评价肿瘤决定于临床试验的 end points，是缓解率还是到出现事件时间(Time to event、TTE)即到进展/死亡时间(Time to progression、TTP/Time to death、TTD)如为 TTP/TTD 那需要常规重复的评估，二次评估间隔时间没有严格的规定。 (3) 确认 客观疗效确认的目的是避免 RR 的偏高，CR、PR 肿瘤测量的变化必须反复判断证实，必须在首次评价至少4周后复核确认，由试验方案决定的更长时间的确认同样也是合适的。SD 病人在治疗后最少间隔6～8周，病灶测量至少有一次SD。对于以无进展生存(Progression-free survival、PFS)和总生存 (Overall survival、OS)为 end points 的临床研究并不需要反复的确证肿瘤大小的变化。 (4) 缓解期 是从首次测量 CR 或 PR 时直到首次疾病复发或进展时。 (5) 稳定期 是从治疗开始到疾病进展的时间，SD 期与临床的相关性因不同的肿瘤类型、不同的分化程度而变化。 缓解期、稳定期以及 PFS 受基线评价后随诊频率的影响，由于受到疾病的类型、分期、治疗周期及临床实践等多种因素的影响，至今尚不能确定基本的随诊频率，这在一定程度上影响了试验 end points 的准确度。 (6) PFS/TTP 在一些情况下 ( 如脑肿瘤或非细胞毒药物的研究 ) PFS/TTP可考虑为作为研究的 end points，尤其是非细胞毒作用机制的生物药物的初步评估。 (7) 独立的专家委员会对于 CR、PR 是主要的研究 end points，强调所有缓解都必须被研究外的独立专家委员会检查。 4. 结果报告试验中的所有病人包括偏离了治疗方案或不合格的病人必须判断对治疗的疗效(Intend to treatment、ITT)，每个病人都必须按如下分 CR、PR、SD、PD、死于肿瘤、死于毒性、死于其它肿瘤、不明(没有足够的资料评估)。所有符合标准合格的病人都应包括在 RR 的分析中，所有 PD 和死亡都应考虑为治疗失败。结论是基于符合标准的病人，其后的进一步分析可在病人的不同亚群中，并提供95％的可信限间隔。
表1. 总疗效评价 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------
三、WHO 与 RECIST 疗效评价标准比较 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------
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