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仿制药（又称Generic Drug）是指与原研药（或称商品名药）在剂量、安全性和效力（strength）、质量、作用（performance）以及适应症（intended use）上相同的一种仿制品，又称通用名药、非专利药等。仿制研发的目标是实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。按照美国FDA的观点，能够获得批准的仿制药必须满足以下条件：和被仿制产品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制产品的适应症、剂型、规格、给药途径一致；生物等效；质量符合相同的要求；生产的GMP标准和被仿制产品同样严格。 仿制药的上市，可以提供更加充足的临床供应，较大幅度地降低药价，缓解患者的经济负担，具有降低医疗支出、提高药品可及性、提升医疗服务水平等重要经济和社会效益。国外统计数据显示，随着仿制药上市数量的增加，药品价格最低将下降到原研药最初价格的9%左右。 尽管如此，仿制药与原研药的差异也须引起应有的关注并着力进行有效地控制。仿制药只是复制了原研药主要成份的分子结构，而原研药生产中关键工艺步骤、关键试剂、生产工艺的“设计空间”或关键辅料的质量控制等属于企业核心机密内容，是仿制企业难以合法拷贝的，导致仿制药的杂质谱、释药行为等关键质量属性，在有些情况下难以与原研药完全一致；同时，相关法规也未规定仿制药中其他成份（辅料）的添加与原研药必须相同；在仿制药许可中，其生物利用度应具有原研药的±20%左右等。这些因素导致仿制药的安全性有效性与原研药间的差异难以完全消除。美国家庭医师学会曾在研究报告中用事实来表明原研药的疗效和安全性并不是仿制药可以完全可替代的，尤其是在治疗危急患者和危急疾病时更是需要高度关注。事实上，如何保持仿制药与原研药的“一致”，如何研究求证仿制药与原研药的“差异”，如何准确评估并有效控制这些“差异”带来的风险，正是仿制药研发中需要高度关注的重点。 3.4.1杂质控制要体现系统性与针对性 原则上，仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准，杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质（不超过鉴定限度）以及总杂质，关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。 试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时，至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等有关物质，将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识手段进行识别和控制。 如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质，需要进行充分的方法耐用性的验证，并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径，柱温等信息，规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的保留时间等信息，以保证品种上市后检验方法的可行性，仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。 杂质限度要确保产品安全性 杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据，根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲，中国药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构已知特定杂质、结构未知的特定杂质（如仅以RRT指定的杂质）要参照前述标准中的严格要求进行控制；与原研药相同的非特定杂质，需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制；如出现与原研药不同的杂质，在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下，按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制，并采用RRT或其它方式指认，作为特定杂质进行控制；总杂质参考前述标准的严格要求进行控制；遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累，除目前少数已知结构杂质外如烷化剂、黄曲霉等，其他遗传毒性杂质参考EMA、ICH等相关技术指导原则的基本思路，一般限度不超过1.5μg/天，或1ppm；研发中需高度关注国内外药典、标准中严格要求控制限度（如ppm级别）的已知杂质。 随着人们对药物研发和药品质量管理与控制科学规律的进一步认识，质量源于设计理念、质量风险管理工具两大核心策略在仿制药目标产品的生产、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进方面将发挥越来越重要的作用。与质量源于检验、质量源于生产、质量源于管理等理念相比，质量源于设计理念涉及领域更广泛，内涵更丰富，研发理念更加主动、系统、有效，更利于药品质量的持续改进，这无疑将对仿制药的研发带来深刻的影响，在进一步促进仿制药与原研药的“一致性”和“临床替代性”，进而有效保障患者利益方面具有积极意义。 一致性评价工作，既是挑战也是机遇。《意见》明确规定，药品生产企业是开展一致性评价的主体。食品药品监管总局发布开展一致性评价的品种名单后，药品生产企业应对照总局发布的名单，分期分批对所生产的仿制药品开展一致性评价的研究。 初步统计，2007年10月前批准上市的化学药品仿制药口服固体制，在基药目录中有289个品种、17740个批准文号或注册证号，涉及1817家国内生产企业、42家进口药品企业。不可能这么多药品号都做，做不过来，也无必要。一致性评价对企业是生死问题，是优胜劣汰的过程，文号多少没有意义，质量疗效与原研药一致的品种才能有市场价值。企业要选择有把握的品种，对晶型、辅料、工艺等做好基础研究，进行体外溶出度试验，再做生物利用度临床试验，少走弯路。一个企业有几个品种完成一致性评价，加上上市许可持有人制度实施，可以在竞争中取得先机。 我国药品产能严重过剩，企业数量过多，部分企业通不过一致性评价很正常。通过一致性评价的药品企业，可以作为药品的上市许可持有人委托其他企业生产；通不过一致性评价的企业，可以利用自身的优势从事药品的委托加工。关键是企业要找准定位。 一致性评价是一项需要企业投入资金、技术和时间的质量攻关、工艺改进和技术提升的科学研究，对通过了一致性评价的仿制药品种应当给予更多的扶持政策。通过一致性评价的药品品种，由总局向社会公布，药品生产企业可在药品说明书、标签中予以标注。开展药品上市许可持有人制度试点区域的企业，可以申报作为该品种药品的上市许可持有人，委托其他药品生产企业生产，并承担上市后的相关法律责任。 现在可以明确的是，为了鼓励企业进行仿制药一致性评价，国家将在医保支付、集中采购等方面给予政策支持。目前已经达成一致的是：通过一致性评价的药品品种，社会保障部门将在医保支付方面予以适当支持，医疗机构应优先采购并在临床中优先选用。同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，卫生计生部门在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。通过一致性评价药品生产企业的技术改造，在符合有关条件的情况下，可以向发展改革、工信和财政等部门申请中央基建投资、产业基金等资金支持 对已经批准上市的仿制药进行一致性评价，这是补历史的课。因为过去我们批准上市的药品没有与原研药一致性评价的强制性要求，所以有些药品在疗效上与原研药存在一些差距。历史上，美国、日本等国家也都经历了同样的过程，日本用了十几年的时间推进仿制药一致性评价工作。开展仿制药一致性评价，可以使仿制药在质量和疗效上与原研药一致，在临床上可替代原研药，这不仅可以节约医疗费用，同时也可提升我国的仿制药质量和制药行业的整体发展水平，保证公众用药安全有效。仿制药一致性评价在我国是补课，也是创新。做到与原研药质量疗效一致，我们离创制新药也就不远了。 深圳恒丰万达医药科技有限公司是一家专业提供杂质对照品、标准品、原研参比制剂及相关技术服务的高新科技企业。
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