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Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy  免疫系统与肿瘤细胞之间的相互作用具有持续，动态变化的特点，并且参与到肿瘤的起源和转移的过程中，免疫系统对肿瘤细胞的清除和肿瘤细胞对该作用的抵抗，依赖于许多分子机制和肿瘤微环境的调控。 在这篇文章中，我们试图阐述与免疫耐药相关的机制，以期更好的理解和掌握免疫治疗策略改善患者的临床转归。 Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Cancer Immunotherapy. CELL,2017  1 肿瘤免疫治疗编年史  W. Joost Lesterhuis, et al. Nature Reviews Drug Discovery 10, 591-600 (August 2011） 2 Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape  癌症免疫包括三个过程。 （a）免疫监视以清除肿瘤细胞。 （b）平衡表示免疫系统反复选择和/或促进具有增加的逃避免疫攻击存活能力的肿瘤细胞变体。 （c）逃脱是其中完成免疫修饰的肿瘤在免疫活性宿主中以不受控制的方式扩增的过程。 在a和b中，存在发展中的肿瘤细胞（蓝色），肿瘤细胞变体（红色）和下面的基质和非转化的细胞（灰色） 在c中，显示了作为平衡过程的结果而形成的另外的肿瘤变体（橙色）。 不同淋巴细胞群体如标记。 小的橙色圆圈代表细胞因子，白色代表淋巴细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性。 Dunn, G.P., Bruce, A.T., Ikeda, H., Old, L.J., and Schreiber, R.D. (2002). Cancer immunoediting: from immunosurveillance to tumor escape. Nat. Immunol. 3, 991–998. 2 Cancer exome–based identification of neoantigens  基于肿瘤外显子的新抗原鉴定（neoantigen）。 分析肿瘤材料的非同义体细胞突变。 当可用时，RNA测序数据用于关注表达基因中的突变。 含有任何所鉴定的非同义突变的肽段在计算机中生成，并且未经过滤（16,17），通过使用预测算法[例如，（10-13）]过滤或用于鉴定MHC相关的新抗原 质谱数据（15,20）。 对所得肽-MHC复合物的突变效应的建模可用作额外的过滤器（20）。 得到的抗原决定基表位组用于通过基于MHC多聚体的筛选（13,22）或功能测定[例如（11,12）]在CD8 [例如（11-13， 19,39）]和CD4 （16,18）T细胞群体。 或者，使用T细胞诱导策略来验证预测的新抗原[例如，（10,20）]  人类癌症中新抗原谱的预测。 数据描述了个体肿瘤中体细胞突变的数量。 右边的类别表示在不同肿瘤类型中新抗原形成的可能性。 改编自（50）。 黑色素瘤患者中的免疫系统可能仅获得可获得的新抗原谱的一小部分，在这种情况下，当前的分析将被低估。 每Mb编码DNA的10个体细胞突变的值对应于表达基因中的?150个非同义突变。 Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74 3 CTLA-4和PD-1抑制剂的研发历程；CAR-T    4 Clinical Scenarios of Primary, Adaptive, and Acquired Resistance to Immunotherapy  Terminology for Different Resistance Mechanisms to Immunotherapy primary resistance （图 A）： 癌症对免疫治疗策略没有反应的临床情况。 免疫治疗缺乏反应的机制基础可能包括适应性免疫抵抗； adaptive immune resistance（图B）： 一种耐药机制，其中癌症被免疫系统识别，但其通过适应免疫攻击来保护自身。 鉴于免疫/癌细胞相互作用的演变性质，这可以在临床上表现为原发耐药，混合反应或获得性耐药。 acquired resistance（图C/D） 一种临床情况，其中癌症最初对免疫治疗反应，但在一段时间后其复发和进展。C：在治疗开始之前即存在肿瘤异质性，存在耐药克隆；D：真正的获得性耐药，治疗之前不存在耐药克隆  5 已知的免疫治疗抗性的内在机制 已知的免疫治疗抗性的内在机制 （A）导致原发性或适应性抗性的内在因素，包括缺乏抗原突变，肿瘤抗原表达缺失，HLA表达丧失，抗原生成过程中的机械改变，几种信号传导途径（MAPK，PI3K，WNT，IFN） 和混合型PD-L1表达。 （B）与获得性癌症耐药性相关的内在因素，包括靶抗原缺失，HLA和改变的干扰素信号传导的丧失，以及T细胞功能的丧失。 signalingthrough the mitogen-activated protein kinase(MAPK) pathway and/or loss of PTEN expression, which enhances PI3K signaling MAPK通路的oncogenic信号引起的VEGF，IL-8以及其他蛋白的释放增加，能够影响T细胞的募集和功能 hVEGF的过表达减损PLX4720（BRAF V600E抑制剂）治疗诱导的肿瘤T细胞浸润 Chengwen Liu et al. Clin Cancer Res 2013;19:393-403 Loss-of-function mutations in JAK1/2 can lead to acquired resistance to anti-programmed death protein 1 (PD-1) therapy； Mutational burden of somatic, protein-altering mutations per subject from WES for patients with advanced colon cancer who participated in PD-1 blockade clinical trial. Daniel Sanghoon Shin et al. Cancer Discov 2017;7:188-201 由肿瘤特异性T细胞产生的干扰素-γ通过识别肿瘤细胞或APCs（抗原递呈细胞）上的同源抗体来诱导抗肿瘤效应，主要通过（1）增强的肿瘤抗原呈递而诱导有效的抗肿瘤免疫应答，增加参与抗原呈递的蛋白质（例如MHC分子）的表达，（2）募集其它免疫细胞，和（3）对肿瘤细胞直接抗增殖和促凋亡作用 该途径中的突变将导致在干扰素γ暴露时缺乏PD-L1表达，从而导致诱导却反PD-L1表达的癌细胞。在这种情况下，阻断PD-L1或PD-1的免疫治疗策略将是无效的，而这些病人将对anti-PD-1治疗表现出原发耐药 (Shin and Ribas, 2015; Shin et al., 2016). Loss of IFN-γ Pathway Genes in Tumor Cells asa Mechanism of Resistance to Anti-CTLA-4 Therapy. Gao et al, 2016 6 已知的抗免疫治疗的外在机制 已知的抗免疫治疗的外在机制 这包括CTLA-4，PD1和其他免疫检查点，T细胞衰竭和表型变化，免疫抑制细胞群（Treg，MDSC，II型巨噬细胞）和肿瘤微环境中的细胞因子和代谢物释放（CSF-1，色氨酸代谢物 ，TGF-β，腺苷）。 缩写如下：APC，抗原呈递细胞; MHC，主要组织相容性复合体; TCR，T细胞受体; Treg，调节性T细胞; MDSC，骨髓衍生的抑制细胞; M?II，II型巨噬细胞 参考阅读： 道听“图”说-SCIENCE vitalk 2017NCCN 肺癌治疗新格局，“驯化”肿瘤微环境 vitalk 肿瘤微环境的异质性：这不是一首简单的小情歌 vitalk 7 Monitoring resistance mechanisms 基线和动态肿瘤，血液和其他样品的分析模式 （A）肿瘤微环境的基线评估通常涉及用于突变负载，驱动突变和基因表达的分子分析，包括对CD8 T细胞，PD-L1表达和T细胞克隆能力的分析的免疫分析。 （B）在治疗期间（在治疗前，治疗早期和进展时间点）新鲜连续人类标本（肿瘤，血液，血清和微生物组）的纵向动态评价允许深度分析以揭示治疗抗性的潜在机制 。 Immune profiling in early on-treatment biopsies is predictive of response to CTLA4 blockade in a unique cohort of patients treated with sequential CTLA4 and PD-1 blockade. Immune profiling in early on-treatment biopsies is highly predictive of response to PD-1 blockade. Gene expression profiling in longitudinal tumor biopsies is predictive of response in a unique cohort of patients treated with sequential CTLA4 and PD-1 blockade. Pei-Ling Chen et al. Cancer Discov 2016;6:827-837 阐明对免疫检查点抑制的响应和耐药机制的新兴策略涉及在整个治疗过程中动态纵向的肿瘤样品评估。 这种方法是强大的，因为它超越对静态时间点的常规分析，并通过评估对癌症治疗的动态响应来寻找优异的预测性生物标志物。 这种方法已被用于更好地理解对免疫检查点抑制剂的反应和耐药（Chen et al。，2016; Hugo et al。，2016; Madore et al。，2015; Tumeh et al。，2014），并且已经产生了通过静态非配对活组织检查的分析不能阐明的重要信息 Learn how to ride the waves 在充分认知和理解耐药机制的前提上，再去看纷繁复杂热闹喧嚣的联合策略，可能才能够冰释雾里看花的缭乱和迷茫； 掌握“上帝视角”，learn how to ride the waves,而不要被Trends 吞没了； |
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