万事开头难：术前新辅助化疗至关重要

对于消化道的恶性肿瘤治疗上首选手术治疗,但是早期诊断率较低,明确诊断者约80%为进展期。上世纪80年代开始应用于结直肠癌的新辅助治疗,对进展期结直肠癌可以不同程度的减轻肿瘤负荷,使肿瘤缩小,从而达到根治,改善术后生存率的目的,因此,近年来越来越多的受到医生的重视。

1.新辅助化疗是什么

新辅助治疗是在手术治疗前采用的一些治疗方法,主要有新辅助化疗、新辅助放疗、新辅助放化疗等。但是新辅助化疗较多应用于临床,其目的主要通过化疗后肿瘤缩小使手术易于切除,尤其对于一些不可切除的患者经化疗后变为可切除,降低术后复发率,对进展期结直肠癌手术切除率及术后生存率有明显提高。从理论上来看，尽早开始化疗对微转移灶治疗有利，因此有望减少远处复发率。此外，在已经发表的大量研究中，放疗并不能改善患者的生存期，因此单用化疗的话可能避免增加毒性反应。

通过术前的化疗可以不同程度的控制或(和)减小肿瘤原发灶,减轻肿瘤负荷,降低临床分期,是肿瘤体积缩小,更易于手术切除,使不能切除的肿瘤变为可切除,提高手术治愈率,减少复发率。新辅助化疗可控制微小及潜在的转移灶,较少术中播散及术后转移复发，可以清除增殖活跃易发生转移的癌细胞,清除肝内的微小转移灶。术前的化疗作为有效地药敏筛选试验,通过对化疗后放射检查学及病理学检查,选择有效的方案及药物剂量作为术后化疗的首选。新辅助化疗作为肿瘤发生后首次受到化疗药物的杀伤,不受手术瘢痕就血管的改变的影响,效果优于术后，对于伴有肝转移的患者,使不可切除的患者变为可切除,并且减少肝脏的切除范围,最大限度的保留肝体积。

NCCN结直肠癌治疗指南对结直肠癌特别是直肠癌的术前辅助治疗限定在术前分期局部T3和不论局部浸润程度但淋巴结N1的患者,通常对于进展期的直肠癌新辅助化疗均用于这类患者,但对于分期为II期的结直肠癌患者新辅助化疗尚存在争议,但对于肿瘤T4期、肿瘤周围淋巴血管侵犯、淋巴结活检数不足(少于12个者),建议术后常规行辅助化疗。

2.新辅助化疗的途径与药物

新辅助化疗主要经静脉全身化疗、经动脉的灌注化疗、经腹腔灌注化疗,经区域静脉灌注化疗。任何药物发挥作用都依靠血药浓度,多数化疗药物的细胞杀伤作用在一定范围内是呈浓度依赖性。研究提示静脉滴注方案具有更高的生存优势和更低的不良事件发生率。因此，全身静脉输注化疗是目前主要化疗途径。

目前新辅助化疗常用的一线药物包括5-氟尿嘧啶 (5-FU)、亚叶酸钙(CF)、伊立替康(CPT-11）、奥沙利铂或卡培他滨等。5-氟尿嘧啶作为传统的化疗药物,在结直肠癌的术前化疗中依然发挥不可替代的作用。奥沙利铂作第三代铂类抗肿瘤药,其药理特性是以DNA作为靶点,与DNA链上的G共价结合,形成链内交联、链间交链以及DNA蛋白链,使DNA损伤,破坏DNA 复制,造成肿瘤细胞凋亡,其比前两代铂类药物比较,其骨髓抑制轻微,无肾毒性,与DNA结合速度快的优点。随着抗肿瘤药物的研究,拓扑异构酶抑制剂也具有抗肿瘤的作用,开普拓是其中一种,其与DNA拓扑异构酶I形成稳定的复合物,特异性抑制DNA重连步骤,引起DAN单链断裂,使DNA产生不可逆损伤。5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙应用于结直肠癌的化疗方案已作为国际的首选方案。

NCCN指南指出，由于在两项III期随机对照研究中西妥昔单抗无法在奥沙利铂化疗的基础上进一步延长患者生存期，FOLFOX 联合西妥昔单抗的方案被从 KRAS 野生型晚期结直肠癌患者的解救化疗和非转化性新辅助化疗中剔除,但在转化性新辅助化疗中，西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础的化疗方案仍具有合理性。卡培他滨联合贝伐珠单抗具有良好安全性，为不能耐受高强度化疗的进展期或转移性结直肠癌的一种初始治疗选择。

3.新辅助化疗存在的问题

新辅助化疗提高进展期结直肠癌手术切除率和术后生存率的得到广大外科医生的认可,但仍然存在许多问题:化疗药物本身的不良反应,出现恶心呕吐,腹泻等不良反应增加患者的痛苦,严重者可出现骨髓抑制,出现白细胞和血小板的减少,导致全身感染等风险;目前尚不能在化疗前有效的预测化疗药物的敏感性,部分对化疗不敏感的患者,化疗可能不但无法使肿瘤将期,而且可能会延误手术时机;新辅助化疗后手术时间的选择在临床上仍然存在争议。

目前中低位局部进展期直肠癌术前放化疗的治疗理念已被广泛接受，NCCN指南也已经将术前新辅助放化疗推荐为治疗规范，但是其在临床应用上受到许多因素的制约，缺乏统一剂量与实施方案。另外，对新辅助化疗疗效的评价缺少金标准，钡剂造影和CT对新辅助化疗的疗效评价仍不够精确。肿瘤血管形成程度的重要指标是肿瘤微血管密度、增殖细胞核抗原是细胞增殖的标志物。两项指标的变化对观察肿瘤的转移及判断预后、指导治疗具有一定的意义。今后研究可以在术前化疗方案的选择，包括药物、剂量、化疗时机、化疗途径及疗效评价标准等方面进一步深入，规范化疗适应证及化疗方案，开展大规模的随机对照临床研究来进一步证实其疗效。如果在这些问题持续取得进步，新辅助化疗的前景不可限量。