专家论坛：结直肠癌肝转移的术前治疗

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北大肿瘤肝胆外一

出诊信息

结直肠癌肝转移进展

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本期主讲人：

王崑教授，硕士生导师

北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科副主任

出诊时间：周二下午，周三上午

       结直肠癌肝转移是最强调MDT团队协作的一种消化道肿瘤，因为它能够充分整合发挥整合各个专业的优势和作用，包括结直肠外科、肝胆外科、消化内科等等。术前治疗往往由消化内科完成，然而结直肠外科、肝胆外科医生也应该对如何做术前治疗有一定的基本认识。       

       在北京大学肿瘤医院结直肠癌肝转移第五期高级研修班上，北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科主任王崑教授进行了《结直肠癌肝转移的术前治疗》的主题演讲，内容涵盖了近年来结直肠癌肝转移术前治疗的最新治疗理念以及研究进展。在这里我们将王崑教授的主题演讲内容进行总结与大家进行分享。

CRLM新辅助治疗：Friend or Foe？

       从2015年起，ESMO将CRLM术前治疗的评估分为两个维度，按照“技术标准”分为“容易”和“困难”，对应“可切除”和“不可切除”，可切除的肝转移术前治疗被称为新辅助治疗，不可切除的肝转移术前治疗被称为转化治疗。按照“预后信息”又分为“极好”、“好”、“差”这三类。那么新辅助治疗应该做还是不做？转化治疗应如何使用内科手段达到可切除？

       要回答这个问题，最忌一言以蔽之。因为肠癌肝转移患者群体存在广泛的异质性，因此早在1999年Memorial Sloan-Kettering Cancer Center的Yuman Fong教授就提出了Clinical Risk Score（临床风险评分，即CRS），通过评估患者原发灶淋巴结转移、DFI<12个月、肝转移灶数量>1、肝转移灶最大径>5cm、CEA>200ng/ml这5个因素，将患者分为低危组（0-2分）和高危组（3-5分）。有了这个评分，我们再来看耳熟能详的EORTC 40983研究，364例患者随机分为2组，实验组接受术前术后各6周期FOLFOX4方案化疗，对照组为直接手术切除，结果如下：研究主要终点PFS达到统计学差异（P=0.025），接受围术期化疗患者的PFS明显延长，证明围术期化疗（FOLFOX）可以降低术后复发。研究次要终点OS未能达到统计学差异，即两组患者未见总生存期差异，考虑到入组患者主要以低危（0-2分）为主，因此可以理解围术期化疗对患者总生存影响有限。

        

        新辅助化疗对低危患者仅仅提高了PFS，那么对于高危患者呢？在中山医院秦新裕教授主持的研究中，低危患者总生存未见差异，而高危患者接受新辅助治疗后生存期明显延长。相同的结论也见于法国、荷兰的报告中。在本科刘伟医生的META分析中，我们也印证了这个结论：高危患者（CRS=3-5）可以从新辅助化疗中获益。

       

         前面所述均是新辅助化疗的优势，那么它的劣势何在？争议点围绕在以下3方面：化疗无效导致失去手术机会、化疗肝损伤导致手术并发症增加、化疗有效部分病灶消失。下面逐一说明：

     （1）疾病进展：新辅助治疗期间肿瘤进展，丧失手术机会的比例很低，仅占7~9%。往往这类患者手术切除预后不佳，并非错过了手术机会，而是通过新辅助治疗进行筛选，避免了无谓的手术。

     （2）肝脏毒性：术前化疗的确可能增加肝脏损伤，提高手术并发症及死亡率，但其中仍有一些技巧，譬如：化疗周期数与手术并发症存在相关性，术前化疗6周期以下，与无术前化疗相比，术后并发症无明显差异。因此，只要术前化疗不超过6周期（一般新辅助化疗也很少会达到6个周期），停药时间足够（一般2-4周，贝伐珠单抗6周），并严密监测肝功能，新辅助化疗并不会带来严重并发症及死亡率升高。

     （3）消失病灶：文献报道，新辅助化疗使小病灶（<2cm）消失率为6.5~36%。>4cm病灶基本不会出现化疗后消失情况。因此应对措施是：严格基线检查，明确初始病灶个数及分布，化疗后复查时应“对号入座”，观察每一个病灶的变化情况。牢记化疗目的是控制肿瘤，而不是“消灭”肿瘤。对于<2cm病灶，尽量减少化疗周期数。增加MRI评价频率。术中常规使用IOUS、CEUS探查。如果使用了上述方法后仍有消失病灶存在，可选择“盲切”，即根据化疗前肿瘤所处位置行肝段切除，或不予处理随访观察。

       

          什么样的患者不建议新辅助治疗呢？根据Rene Adam教授所创立的Livermetsurvey网站统计，对于单发异时性肝转移患者（1450例），围术期化疗与否和术后生存无关（p=0.57）。因此，我们推荐：对于生物学行为极好的患者可能不需要新辅助治疗，一般好的患者主张行围术期化疗，生物学行为差的患者必须行围术期化疗，甚至加用靶向治疗。

 

        那么如何判断肿瘤的生物学行为？对于单发、异时性、直径<5cm、且肝转移灶远离血管的患者（约占10%）可视为生物学行为好，反之则视为生物学行为差。对于技术标准容易但具备一项或多项不良预后特征，或鲜有“治愈”可能的患者，目前没有明确的最佳治疗策略。可以使用FOLFOX或者高强度的治疗方案，如双药 靶向，

FOLFOXIRI±贝伐珠单抗进行围手术期化疗。

       总结来看就是，低危患者新辅助治疗没有生存获益；高危患者新辅助治疗可能获益；高危患者新辅助是否应联合靶向尚需更多证据。

CRLM转化治疗：准狠快稳

      转化治疗的定义是，将不可切除病灶转化成为可切除，以影像学最大缓解为目的。原则就是选择患者能够接受的最高有效率的方案，以最大限度提高切除率，改善患者生存率。在选择化疗方案应考虑的几个方面简单概括就是：

准：有效率（ORR）高

狠：缓解深度（DpR）大，肿瘤缩小幅度大。

快：ETS，转化治疗达到目的所需时间要短

稳：副反应小，安全性高

 

       近年来随着靶向药物的应用，转化治疗的有效性越来越高，三药 靶向有效率甚至达到80%以上，那么我们应该如何选择化疗方案呢？

      对于RAS、B-Raf突变型患者，毋庸置疑只能联用贝伐珠单抗。而对于RAS、B-Raf野生型患者，在客观有效率上，抗EGFR优于抗VEGF。META分析同样支持此结论。除此之外，三药（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗同样可以带来高反应率。

        对于近2年来ASCO提出的“左右半”问题，我们可以看到，汇总几个大型RCT研究结果，在左半结肠患者中抗EGFR明显优于抗VEGF（p<0.001），而在右半结肠患者中，二者差距不明显（p=0.089）。

       也基于此，ESMO指南提出：对于左半野生型患者可以选用双药 抗EGFR，次选三药 贝伐。对于右半野生型患者，则可任选上述其一。

 

       在两种靶向药物的选择上，可考量的因素很多，我们应该充分了解两种靶向药物的特点，个针对不同患者、不同病情，量体裁衣，制定不同的治疗目标，才能真正做到个体化精准治疗。

        

     

品读之后，

愿享同感。

 

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