晚期肝细胞癌药物治疗——准备好挑战Sorafenib市场了吗

文山湖ro7f2rd0 2017-05-18

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最近一则新闻——拜耳（Bayer）药物Stivarga（regorafenib）获批扩大适应症，治疗那些已使用过肝癌药物sorafenib进行治疗，但疾病依旧出现进展的肝细胞癌患者。约12年前美国FDA批准Sorafenib。至此，拜耳在晚期肝癌市场提供了一条龙的药物服务。看看这些年为了挑战晚期肝细胞癌，和Sorafenib的市场，药物开发的不易。

流行病学

肝细胞癌Hepatocellular carcinoma (HCC)是最常见（85%）的原发性肝癌，是全世界范围内头号癌症杀手。主要致癌风险是肝硬化（70-90%），其主要由其他慢性疾病演变而来，包括慢性乙型、丙型肝炎感染，酒精性肝炎，非酒精性肝炎，糖尿病，肥胖症，代谢综合征和摄入的食物中被黄曲霉毒素污染等，还可能受基因影响。男性比女性高发，5年存活率约为5.9%–15.3%。在亚洲高发，中国的肝癌占全世界新发病例的50%，其流行病学及病因学都极具中国特色。70%以上的肝细胞癌患者在初诊时即为中晚期，无法接受根治性手术或局部治疗。30%的HCC在早期诊断出后可以进行切除，肝移植或局部消融等治疗手段，中位生存期为60个月，然而70%的HCC在切除或全部消融5年后复发，且没有有效后继治疗方案。早肝细胞癌早期通常无症状，直到疾病进展到一定阶段才有机会检查出，检查标准包括：CT,MRI和生物标记物如甲胎蛋白(AFP) 。

Sorafenib（Nexavar）在2005年FDA批准用于晚期HCC，现在几乎占领了所有晚期HCC的市场。

与肝细胞生长等相关的信号通路http://cco./article/view/2460/3947

那些年挑战Sorafenib失败的药物——幸福都是相似的，不幸的结果各有各的不幸

和Sorafenib在晚期肝细胞癌一线治疗打擂失败的TKI们不少，但至今都无一成功。这些药物包括Sunitinib，Brivanib，Linifanib，和erlotinib 。

1. 一线治疗PK

挑战优效失败: 疗效减小，毒性增加

Sunitinib: 肝毒性和欠疗效

与Sorafenib激酶谱类似，除了缺少HCC通路重要的BRAF抑制，但在其他靶点抑制活性比sorafenib更强，在2006年被FDA批准用于肾癌和胃肠道间质癌。失败原因可能来自低估了II期试验结果疗效性不足和毒性。2个II期单臂试验结果显示sunitinib的肝毒性包括肝性脑病变和肝肾综合征，并导致6-10%的死亡率。少于40名患者的中位生存期为8-10个月，6名患者 (18%) 在入组60天内死亡，在50mg/天和37.5mg/天剂量组治疗相关的死亡率分别为和10%和6%。虽然在III期试验中选择了37.5mg/天剂量组进行试验，但是还是疗效不佳和毒性偏高。

Erlotinib 是EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，尽管单臂II期(N=38)试验有效性结果一般，中位总生存期为10-13个月，且没有在HCC患者中尝试sorafenibterlotinib 的组合，但是仍在III期试验中尝试，且试验设计都与SHARP相似，但结果是erlotinib的加入不但OS没有明显提高，且不良事件增加。

挑战非劣失败：无明显差异

Linifanib：在VEGFR和PDGFR两个靶点抑制效果比sorafenib更强。在II期单臂试验结果看到希望，有44名Child-Pughclass A hepatic function轻度肝损显示中位生存期达10.4个月，安全性也不错。但在III期试验中约1000名患者没有达到非劣的标准，在第三个中期分期时候停止试验。严重不良反应也更多。

Brivanib在纳入55名患者的单臂一线II期试验中达到总生存期10个月的好结果，且安全性良好。故在III期试验设计时假设总生存期OS不能比sorafenib小于3周，纳入的1155名III期试验总生存期HR的界限设为1.08。但结果与1.08上限没有显著性差异。

挑战一线疗法优效要体现在总生存期OS，起码要比安慰剂组减少50%的死亡风险，即HR=0.5，从这些试验结果来看很难达到。那就降低挑战难度，选择非劣吧，如果达到统计学意义且安全性提高的话，应该还是能与sorafenib争取市场的机会。然而尽管选择将α=0.5降低，提高样本量以获取可能的相对于Sorafenib的疗效非劣性，Brivanib和Linfanib设计的非劣区间(HR 95% CI的上限)类似，分别为1.08和1.0491，还是太狭窄了。

2. 二线治疗

Brivanib是第一个挑战早sorafenib使用后进展或不耐受的HCC患者，然而还是不能在OS上显示提高的显著性，可能原因除了之前提到的II期试验结果不明显，主要还可能在入组的患者：纳入了惰性的HCC患者，所以安慰剂组的结果相对来说还是比较好；预后因素包括肝门静脉入侵等两组不平衡，在统计师将这些因素调整后，Brivanib vs. placebo HR=0.82。BMS在失败后Zai lab(再鼎医药)获得中国开发权益，国内在3月份获批临床。

通过多年的尝试，去年Regorafenib终于在二线治疗显示有效。

接着今年1月卫材公布lenvatinib 对比Sorafenib用于晚期肝癌患者一线疗法III期试验达到主要终点，但具体数据未公布。在之前2010-2011年进行的II期单臂试验中，中位疾病进展时间TTP7.4 mos (95% CI, 5.5-9.4)，中位总生存期OS 18.7 months (95% CI, 12.7-25.1)，安全性结果：高血压(76%), palmar足底综合征 (65 %), 食欲下降(61%), 蛋白尿(61%)。

然而Tivantinib唯一的 c-MET抑制剂，用于MET-高表达不能手术的肝细胞癌。III期试验 METIV-HCC 是基于II期试验ARQ-197-215 的结果开展的，II期试验结果显示，虽然患者入组时候没有按MET表达筛选，但是结果显示MET高表达的HCC患者tibantinib组相对于安慰剂组死亡风险减少62%， (HR, 0.38; 95% CI, 0.18-0.81). 然而在MET低表达的患者组，安慰剂组的表现更好(HR, 1.33; 95% CI,0.58-3.03)。MET是个重要的预后因子，MET低表达的患者中位OS比MET高表达患者：9个月vs 3个月。虽然在II期试验效果显著，但是在III期试验仍显示不了优效。