长文字｜卵巢储备（2/7）

讲题：“卵巢储备”。

（共七部分，本次为2/7）

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因为闭经和月经异常，大多数病人会因为对生育问题的担忧而来就诊，而通过体格和生殖器的检查，我们发现此类人群有很大的不一样，对于妇科内分泌医生，最为关心的是月经能不能来，卵巢功能是不是衰竭，所以对POI/POF投入大的精力是一点不为过的，从遗传角度看，POF可因X染色体异常、引起性腺发育不良的常染色体隐性基因、常染色体异常和显性基因等导致。

其中X染色体的异常几乎都可以发生不同程度的卵巢功能衰退，但亦较多并不是绝对的完全的衰竭。

（1）典型的例子如45，X，几乎全部都会发生闭经，而原发性闭经可占88%，有12%可来月经，但后续均停闭，有报道自然来月经者可能更少，不足5%，而嵌合体45，X/46，XX者至少会有10~15%可来月经，甚至更多，因为不是所有的嵌合体类型都会被查出来，因其有月经，甚至能完成生育，若不是特别在意月经问题，基本不会来就诊。

（2）除非缺失了与卵巢形成或功能有直接联系的区段，很多X染色体缺失的病人可以来月经，如p11缺失中可有一半能来月经，而远端p22.3的缺失对月经几乎没有负面影响，似乎在近着丝粒附近或离远端越近的缺失，对月经来潮的影响会减少，但发生继发闭经或月经异常甚至POI者仍占了相当比例，这对我们判断预后和病情演变会大有帮助，对于生育，提示我们的是要抓紧时间，而药物的使用有多大的帮助是要慎重考虑的。

（3）于妇产科就诊的青少年或成人主要症状多数为月经异常、不孕、闭经和POI等。身高是重要的指示，身高和性腺与长短臂都有关系，身高与短臂关系大，而性腺与长臂关系大。短臂缺失的女性可以来月经，但是身材矮小，说明负责卵巢发育和身高的因子是分开的。 在上图中两个绿颜色的的长短臂缺失的月经与身高表现上也能看出这个规律。

部分常染色体隐性基因与POF相关，而这类病人的性腺多是条索性腺或发育不全，并且在一级亲属中可见卵巢发育不良或卵泡数量过早减少。

比如定位在2p上的FSHR，其外显子7（Val566Ala）突变和胞嘧啶胸腺嘧啶转换（C566T）均可导致卵巢功能衰退，此类患者在芬兰北部多见，同一家系中多可见到多个POF的病人，每8500个活产女婴即可见到1名病人，遗传方式符合常染色体隐性遗传，相同血缘比例达12%，均有性腺发育不全，且多为双侧，当然并非所有卵巢发育不全的病人均有此基因突变存在，但当G556T存在的46，XX卵巢发育不全病人中，FSH几乎无一例外的上升，且有条索样性腺出现。

需要指出的是，与FSHR受体邻近的LHR若有突变，多表现为月经过少，少有原发闭经，不排卵，卵子可达到排卵前阶段，但不能继续成熟，部分有活性的，并不明显的不良影响，这是件很有意思的事情。

有丝分裂被打断导致的相互易位可以使常染色体基因重排，这种重排的检测对于遗传咨询很重要，比如其可以导致POF的发生，并且在涉及生育问题时，后代可有染色体不平衡易位的风险。

常染色体显性基因导致的POF中，可伴有自身免疫性疾病，比如此类病人可检测到抗肾上腺抗体、抗甲状腺抗体和抗胰腺抗体，在近年POI的指南中均推荐了对抗甲状腺自然免疫性抗体如TPO-Ab、TG-Ab等的检测，可协助判断导致POI/POF的原因，而其它两都较少使用，因既往对Addison病和糖尿病的认识不断加深，有比较好完善的检测方法，并且重要的一点是症状明显，如肾上腺功能减退和I型糖尿病，都为大家所熟知，判定起来并不困难，而只有甲状腺的症状可以是隐匿的，长期的，所以对这一疾病的认识更需要深入，及时发现甲状腺病的高危因素，进行筛查。

如果说这类常染色体显性基因是多作用点的，导致了自身免疫性疾病的发生，进而引起了卵巢功能的破坏，而不伴自身免疫疾病，但却有明显家族聚集性，就让人很头痛，说明POI/POF本身就有遗传性。

有一项关于130例的样本调查中发现，有28.5%可以表现出家族性，其遗传方式与常染色体显性遗传或X连锁显性遗传是吻合的，而在另一项30例的40~50岁即绝经女性中，有50%的亲属受累，并且在同一个家系中既有40岁之前绝经者，也有40~50岁绝经者，而且既可以来自于父系，也可以来自于母系，可能与卵巢储备过早过快的削减有直接相关性，与其相关的基因有多种，比如定位在3q23上的FOXL2。

在X染色体及常染色体上有一些已知的与卵巢发育不全或功能减退的相关基因。举两个例子。

（1）16p13上的PMM2与磷酸甘露糖裂变酶缺乏相关，在胚胎期存在代谢异常，因其错义突变，致使甘露糖6磷酸不能转化为甘露糖1磷酸，使分泌型糖蛋白缺乏了必须的原料，神经学表现为肌张力低下，共济失调，癫痫等，还可出现脂肪堆积，肝肿大，心包积液等表现，而表现在卵巢功能上为FSH升高 ，第二性征缺乏，卵泡不能发育。

（2）重复三联体，典型的包括CGG重复即脆性X染色体，和CTG重复即强直性肌营养不良，CTG定位在19号染色体，正常者有5~27个重复序列，杂合子至少有50个，甚至600以上，除了肌肉萎缩等典型表现外，在男性中常见睾丸萎缩，而在此重复在女性中本身就不多，所以POI/POF者少见，但与其它进行IVF患者相比，获得的胚胎和妊娠率都是下降的。

参考文献（略）

未完待继