CAR-T细胞以及免疫检查点抑制剂有望治疗胃肠道肿瘤

蓝调闲人 2017-05-20

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编者按

近日，消化系统疾病周（DDW?, The Digestive Disease Week）召开了春季座谈会。会议中，众多专家对目前胃肠道以及其他恶性肿瘤的治疗进行了深入的探讨，会议中特别提到了两种新的肿瘤治疗干预策略：CAR-T细胞治疗以及免疫检查点阻断治疗。

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撰文丨博生吉细胞治疗

责编丨刀刀

近日，消化系统疾病周（DDW?, The Digestive Disease Week）召开了春季座谈会。会议中，众多专家对目前胃肠道以及其他恶性肿瘤的治疗进行了深入的探讨，会议中特别提到了两种新的肿瘤治疗干预策略：CAR-T细胞治疗以及免疫检查点阻断治疗。

CAR-T细胞治疗

Carl H. June, MD

CAR-T细胞治疗首屈一指的大牛、宾夕法尼亚大学的Carl June教授在会议中指出：“这两种新兴的免疫疗法均能提供终身的治疗保障。我们对CAR-T疗法有超过10年的临床研究经验，并且我们的CAR-T细胞表现出持久的免疫监察活性。”

在这次座谈会上，Carl June教授也充分讨论了如今全球快速发展的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。CAR-T细胞疗法是获取患者的T细胞，在体外使用基因编辑的手段使其表达嵌合抗原受体以靶向杀伤肿瘤细胞。CAR-T细胞在体外经过10天以上的扩增培养后，以冷冻运输的手段交付给患者并进行静脉回输治疗。目前CAR-T制备最常用的基因编辑方法是病毒载体，不过新兴的可以定点插入或删除基因序列的CRISPR/Cas9技术似乎可以为CAR-T细胞的治疗带来更可靠的疗效保障。

“通过基因编辑技术，我们可以‘黑’进T细胞并使他们变得比自然状态下效率更高。”Carl June教授表示：“通俗地讲，CAR-T细胞就是‘连环杀手’，它们‘受人之托’，可以干掉任何表达目的抗原的细胞。”

Carl June教授目前最成功的研究项目就是CTL019（商品名：tisagenlecleucel-T），它靶向CD19蛋白，可以用来治疗多种白血病（包括B-ALL、DLBCL、NHL等）。目前，Carl June教授正在研究使用CAR-T细胞治疗转移性结直肠癌（CRC），该临床试验的申请正在等待FDA批准。

早前统计，目前世界上已经注册开展的CAR-T细胞临床治疗试验超过180项，其中有88项来自中国，82项来自美国，欧洲和澳大利亚等其他地方也有少量临床试验注册。

使用CAR-T细胞治疗后，难治性恶性肿瘤的患者生存（包括生存率以及生存时间）显著优于传统治疗。临床试验结果表明，CAR-T治疗针对难治/复发性急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）的两年生存率约80%，远高于传统使用氯法拉滨的不到10%的两年生存率。

目前实体瘤的CAR-T细胞治疗研究工作进展不多，因为实体瘤不像B细胞恶性肿瘤那样含有类似CD19的清晰明确的靶标。目前，很多科学家正在针对胃肠道肿瘤、胰腺癌等设计多种表面抗原，以找寻合适的CAR-T细胞临床治疗策略。

免疫检查点抑制剂治疗

肿瘤细胞与T细胞的 PD-1-PD-L1 信号通路

目前已有的多项研究证据表明，很多肿瘤可以利用PD1-PD-L1信号通路阻断效应T细胞的杀伤功能。T细胞表面表达有PD-1蛋白，肿瘤细胞会在膜表面表达相应的配基PD-L1，从而结合T细胞表面的PD-1，进而逃避免疫监视促进肿瘤生长。PD-1抑制剂（阻断型单抗，如Pembrolizumab和Nivolumab）可以识别并结合PD-1，重新打开免疫监视并帮助T细胞识别并杀伤肿瘤。

只有部分大肠癌亚群对免疫检查点抑制剂治疗敏感，但是一旦PD-1抑制剂开始工作，它将有效控制89种已知的相关疾病。目前，PD-1抑制剂的持续有效时间仍不明确，最初FDA批准的Pembrolizumab临床试验尚未达到无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的研究终点。