关联研究多用于找出疾病的风险因素与保护标志物。以往的关联研究已经显示包含血压与糖尿病等是阿尔茨海默病的风险因素，与运动、饮食、认知训练等为阿尔茨海默的保护标志物。
但是多因素之间如何彼此关联一直缺乏长期的、随机对照的试验。芬兰的FINGER研究在这方面做了首例的贡献。
本文介绍FINGER研究。
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关联研究多用于找出疾病的风险因素与保护标志物。以往的关联研究已经显示包含血压与糖尿病等是阿尔茨海默病的风险因素，与运动、饮食、认知训练等为阿尔茨海默的保护标志物。 但是多因素之间如何彼此关联一直缺乏长期的、随机对照的试验。芬兰的FINGER研究在这方面做了首例的贡献。 本文介绍FINGER研究。 长寿导致痴呆人口数的窜升 在19世纪的早期，人均寿命只有45岁，如今很多国家的寿命都已经在80岁，在名单上的国家包含欧洲大部分、日本、加拿大、与澳大利亚。这些国家现在的大部分婴儿在未来都可能活超百岁。 伴随着百岁寿命是疾病，而极端高龄化的社会要面对的是痴呆与阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD)。 估计30年后的全球的痴呆人数超过1.5亿人口，其中大部分都将会是因为AD而起的（AD导致60%～70%痴呆），还有20%～25%属于血管型痴呆。 根据流行病学，一位80岁以上的老人获得痴呆的机率高于50%。 而在过去的30年呢，人类对AD的预防与治疗获得了什么战果？ 过去30年，多达两百个新药研发均告失败 过去30年，共有多达200个AD新药研发，很不幸，它们都未能成功。 虽然如此，现今的主流观点是：即使没有新药，积极改变生活习惯和控制血管与血糖的危险因素，也能预防和延缓认知衰退。 这就是FINGER研究的内涵。它是将过去众多关联研究所揭露的AD风险因素与保护标志物，进行大规模的随机对照试验。 已知的一级预防与二级预防 “关联研究”是一种流行病学的研究方法，多用于找出疾病的风险因素与保护标志物。 其的方法是通过通过测量一种健康变量（高血压）或一种行为（饮食、运动、认知培训），然后跟踪调查（一般来说要过很多年）受试者是否患上某种疾病（例如：认知衰退）。 众多的关联研究提供很多关于AD的线索。 过去15年的关联研究提醒我们，血压、糖尿病是风险因素。控制血压、控制糖尿病等可以作为一级预防，也就是说，这些措施可以防止痴呆的发生。 其他措施（健康饮食、运动、积极社交、以及提高受教育程度）可以启动保护作用，或可视为二级预防，也就是说在症状还未明显的初级阶段，它们可以延缓记忆的损失速度。 这些因素如何协同作用？ 但关联研究并不能直接证实这些手段能够预防痴呆。 更好的证明手段可能来自另外一种研究方法：随机对照试验。它是检验一种治疗方法是否有效的金标准。 在已知上述的风险因素与保护标志物的情形下，可以把检测的变量（例如饮食和运动）与结果（例如预防痴呆症）之间的关系，利用随机对照试验去凸显与证实。 在如此的试验设计中，受试者会随机分配安排到治疗组和对照组。这种安排是不揭露出的，为避免受试者产生心理预期。 长期随机对照试验一向不容易实施，因为成本高、监测的难度大、数据质量难以保证。但是对于阿尔茨海默的研究，长期随机对照试验最有必要的。 另外一方面，过去只关注单一变量的随机对照试验产生了许多问题，或者研究失败，或者结果含混不清。 另一方面，学者也意识到：在针对阿尔茨海默病的治疗策略上，可借鉴心脏病和糖尿病的最新预防策略--意即：多重的危险因素同时被纳入。 FINGER研究：首例此类的研究 2010年以来，已经有好几项长期随机对照研究逐渐开展。而以芬兰人的FINGER研究（“芬兰预防老年人认知损伤与认知障碍的干预研究”）最早发表成果。这个研究涉及多重因素： 1）控制饮食 2）运动 3）认知训练（与社交活动） 4）强控制血压与血糖 受试者包含治疗组（631人）与对照组（629人），年龄在60 - 77岁之间，而且有认知风险的人群。研究者观察他们在2年期间的认知变化。 研究所用的检验标准包含：综合心血管危险因素、衰老和痴呆，即CAIDE，老年痴呆风险评分。 治疗组：饮食、运动、认知训练、与强控血压/血糖 相比对照组，治疗组得到的治疗包括：营养指导、认知训练和体育锻炼。其中。体育锻炼则包括肌肉力量训练、有氧运动和姿势平衡。 在认知训练上，治疗组进行训练包含：增强执行功能（包括计划任务和组织任务）、记忆和内心推理的速度。训练是以6个月为一期，在两期的时间中，他们要在心理学家的带领下完成6次团体初步入阶训练，接着每周参加2到3场训练，每场持续10到15分钟。此外他们会参加群友会，分享认知改善的经验。 另外，治疗组的心血管健康状态受到严格的管控。先后6次测量了受试者的体重、血压、臀围和腰围。在这2年时间里，内科医生还对受试者的多项检查结果进行评估。在先后4次的评估工作后，医生会根据评估结果提出改善日常生活习惯的建议。 强化干预是否有效？是否能改善认知？ FINGER项目对大部分受试者来说都属于强化干预。在开展研究的这两年时间中，受试者的生活方式出现了巨大的变化。在严格要求下，大部分受试者成功坚持到了最后，只有12%的人在中途提出因健康状态要退出试验。此外，治疗组中的631名参与者中只有46人表示，在完成任务的过程中遇到了困难。最普遍的问题在于体育锻炼带来的酸痛感。从试验结果来看，我们可以认为，这些标准和要求可以切实改变个人的日常生活方式，使受试者在认知健康方面受益。 不过，还有更重要的问题值得关注，这些改变有没有真正达到维持认知能力的目标？ 强化干预两年后，改善认知25% 两年后，治疗组的受试者在认知方面表现出明显的进步：平均来说，治疗组和对照组的整体认知均有提高，但治疗组的提高程度比对照组高25%。另一项分析认为，可以把受试者中出现认知恶化的人数作为指标，结果也同样令人惊讶：两年后，对照组中受试者认知衰退的风险要高30%。 在随机对照实验中，对照组的参数得以提高往往是由多种原因造成的。比如，在第二次参与同样的测试时，受试者通常会取得更好的成绩。但是，FINGER并没有传统意义上的对照组。实际上，对照组的受试者也会定期接受健康咨询和心血管监控，这算是一种小型干预。 定期检查和交流也会对受试者起到一定的作用，这些经历可能促进他们在一定程度上改变自己的生活习惯，从而改善认知功能。我们知道，尽管这种安排可能会缩小两组结果的差异，但是，我们有伦理上的义务，需要确保试验对对照组的受试者有一定的好处。当然，在拿到试验数据后，我们一点也没有对采取干预手段所取得的成果丧失信心，因为治疗组的进步程度确实比对照组更加显著。 执行能力、思维时间、与复杂记忆获得改善 治疗组的受试者在其他方面也有显著进步，比如一些在日常活动中要用到，但常常随着衰老而逐渐退化的一些功能。相比对照组，治疗组的执行能力改善明显，高出了83%；内心加工速度（完成思维任务所需的时间）更显著，比对照组高了150%；复杂记忆任务的表现（例如记住较长的清单）则高出了40%。 风险基因携带者，也可获益 进一步研究得出的数据，我们还发现，这些措施对特定类型的受试者也有好处。因为携带基因突变（APOE e4），部分受试者患阿尔茨海默病的风险更高，对这些人来说，参与试验对他们有很明显的作用。在遵循医生建议，接受一系列生活方式的改变后，他们的认知评价数据显著提高。这就证明了干预的有效性。不仅如此，测量生物标记物——端粒（位于染色体末端的特殊结构）之后发现，在治疗组中，携带风险基因的受试者出现了一些有趣的现象：他们的细胞的老化速率变慢了。 未来的研究方向：预防AD的证据？ 现在，我们获得了相当充足的证据，即使年过60，综合改善饮食、加强锻炼、积极开展思维训练和社交活动，并控制心血管问题，也可以改善患者的认知情况。不过，这还只是初级结果，接下来还有很多工作需要开展。 在两年后，受试者的一些认知功能有所提高，这只能说明改变膳食与运动习惯对痴呆的形成有影响，并不能证明这些措施能够预防痴呆。 深入验证 为了研究能否延缓痴呆症的发病时间，我们必须考虑跨度较长的症状前时期。要知道，不同类型的痴呆症，有不同类型的症状前特征。比如，在诊断出认知问题的前15到20年，阿尔茨海默病患者就已经开始进入病程了。因此，我们有必要跟踪更长的时间段。不过，从实际操作的角度出发，我们必须考虑多长的时间是可行的，经济上也是可以承受的。拉长时间，有利于我们了解整个过程，但操作难度会提高，费用也会相应增加。 我们还希望解决另一个问题。有些患者的大脑已经开始出现变化了，但他们还没有向医生报告自己出现认知衰退的现象。对于他们来说，是不是可以通过抵抗生理变化来延缓疾病发展？比如在项目中，那些改变生活方式的措施是不是可以推迟认知问题的发生，是不是可以达到二级预防的目的？如果能将症状延迟2到5年，那么对于公共卫生来说，已经是重大推动了。这种延缓意味着许多人很可能不会接到痴呆的诊断书，因为他们可能会在此之前死于别的原因。 研究方法、与公共卫生 从FINGER中得到的经验还可以为类似的研究提供模型，挖掘流行病学文献，找出多重危险因素，并采用随机对照试验予以检验。 现在，我们不需要再等上十年，让卫生保健专业人员为病人制定建议了，FINGER项目提供的证据表明，病人完全可以采取我们之前提到的一些措施。7年前，美国国立卫生院在召集的会议上提出，当时还没有任何证据支持的预防措施；现在，如果再召集一次会议，结论就会比当时的积极多了。 个体的生活方式改变，与集体的发病率下降 美国国立卫生院或许也可从近期发表的研究结果论证，阿尔茨海默病发病率在下降，美国和几个欧洲国家各种痴呆症发病率都在下降。之所以会有这样的趋势，或许是因为人们得知改变生活方式有助于改善大脑健康后，更自觉地采取了各种措施。 面对众多失败的药物，预防或将成为控制老年痴呆蔓延的最佳途径，而这就像针对其他类型的慢性病一样，预防非常重要，需要放在首位。FINGER的研究告诉了我们一些关键信息：为了预防阿尔茨海默病，什么时候采取行动或许都不算早，也不会太晚；改变生活方式就可以帮助那些已经出现认知衰退苗头的人。 内容来源： |
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