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预防痴呆的干预措施 痴呆预防的可干预措施的存在并不意味着所有的痴呆都是可预防的，或者一旦干预措施建立起来就可以治愈痴呆,部分干预性研究结果发现体力活动、认知训练或药物（包括抗高血压药物）等可以减少痴呆发生率。以痴呆发生率作为观察目标意味着此类试验需要足够大的样本量，足够长的随访周期。痴呆危险因素的复杂性可能是大多数预防试验尚未得出结论的重要原因，这也说明了制定多模式预防策略的重要性。 1. 抗高血压药物 尽管大多数干预试验没有取得显著成果，但抗高血压药物是个例外。一项在年龄大于80岁无痴呆的高血压（定义：160～200／<110mmHg）患者人群中开展的大型双盲安慰剂对照研究中，参与者被随机分配接受1.5mg缓释吲达帕胺/2～4mg培哚普利或者安慰剂,研究因治疗组卒中和死亡率降低被迫叫停，这意味着在对照组人群中继续使用安慰剂是不合乎伦理规范的。然而，当该研究与其他抗高血压药物的安慰剂对照试验共同纳入荟萃分析时，提示抗高血压治疗可以降低痴呆发病风险（HR：0.87, 95％CI 0.76～1.00）。同样，另一项荟萃分析结果显示治疗组认知功能水平下降较对照组缓慢（加权平均差值：0.42，95％CI 0.30～0.53）。一项随机对照研究在60岁以上高血压人群应用尼群地平（10～40mg/d），可加用依那普利（5～20mg/d）或氢氯噻嗪（12.5～25mg/d），旨在将收缩压控制在150mmHg以下，研究结果显示与安慰剂组相比，治疗组痴呆发病率降低。在通过强化血管管理预防痴呆（preDIVA）的试验中，也显示出治疗高血压的重要性。严格管理血压需权衡利弊，80岁以上人群的血压目标应低于150/90mmHg。 2. 其他药物 与抗高血压药物试验相反，非甾体抗炎药物（NSAIDs）试验，口服降糖药罗格列酮随机对照试验（为期24周），雌激素替代治疗试验，他汀类药物应用实验，维生素和银杏提取物的试验结果均为阴性。两项关于他汀类药物与痴呆风险的研究（受试者年龄介于40～82岁，共26340人，其中11610例年龄在70岁以上，存在血管疾病的危险因素）也得出了阴性结果，研究证据显示他汀类药物不能预防（亦不增加）痴呆风险。虽然几项荟萃分析结果均表明激素替代疗法具有29～44％的抗痴呆保护作用，但是最近一项纳入了观察性研究和干预性研究的系统评价分析得出结论，激素替代治疗对痴呆既无益亦无害，而对于健康状况不佳的妇女可能存在不利影响，特别是心血管疾病和糖尿病患者。目前尚不推荐使用激素替代疗法来预防痴呆，但是围绝经期健康妇女激素应用可能会有所获益。值得指出的是，目前大多数研究的给药方式为口服应用共轭雌激素和孕酮，最近开发的分子和经皮给药的长期疗效有待进一步观察。 3. 地中海饮食 一项关于地中海饮食的研究共纳入447名健康受试者（平均年龄67岁，具有高风险的心血管危险因素，但没有心血管疾病或严重的认知障碍），随机分配到三个饮食组。第一组给予地中海饮食并补充特级初榨橄榄油（1升／每周），第二组地中海饮食补充混合坚果（30克／每天），第三组控制饮食（建议减少膳食脂肪）为对照组，通过尿液检测来评估受试者膳食补充的依从性，为期4年。对认知功能的初步分析发现干预组比对照组具有更好的认知功能。进一步分析受试者中进展为轻度认知功能障碍的患者人数发现两组间差异无统计学意义，且所有受试者中痴呆发病率为0，提示该干预措施可能影响认知老化，但不影响痴呆发病。对中途退出的受试者的进一步分析显示，其基线认知水平更差且ApoEε4基因型携带率更高，而对照组中退出率最高，提示研究结果可能低估了干预措施带来的益处。 4. 认知功能训练 最初的流行病学研究证据表明认知刺激活动有利于认知功能保持、降低痴呆风险。一项研究在评估了受试者基线期参与7项常见认知智力刺激活动的频率后，对801位非痴呆老年受试者进行了随访追踪，共4.5年，结果显示认知活动评分每增加1分，阿尔茨海默病风险降低33%。一项纳入了22个纵向队列研究共29279参与者的荟萃分析（中位随访时间7.1年）显示高脑储备对认知的保护作用明显优于低脑储备，此处脑储备包括教育，职业和智力刺激活动。这项研究结果提示，认知储备不是静态的，而是可以在后期生活中通过认知干预进行调控。 研究表明，在健康老年人中进行单一认知域或推理训练可得到广泛的认知改善，但不能预防认知下降或者痴呆。2802健康老年人（65～94岁）被随机分组接受关于注意力、记忆力和推理能力的训练，结果显示认知改善均发现在被训练的认知域，随访10年仍可观察到功能获益。一项在6742位（2912位年龄大于60岁）受试者进行的在线认知功能训练研究分为3组：推理功能训练组，一般认知功能训练组和对照组，尽管在超过6个月后受试者中途退出率较大，推理训练仍然显示了对执行功能（效应量值d=0.42），日常生活能力（d=0.15）和语言学习（d=0.18）的获益。一些商业性的大脑训练项目声称可以防止认知衰退，目前被广泛推广，但尚未得到循证医学证据支持。 5. 运动与体力活动 关于健康老年人运动与认知关系的随机对照研究结果并没有比纵向队列研究结果预期的要好。运动对健康老年人的认知功能改善的荟萃分析结果并没有得到统一的证据支持，部分获益仅限于特定的认知域。一项荟萃分析纳入了25项有氧运动、耐力训练和太极运动研究，其中15项研究均报道运动可改善执行功能、记忆力或综合认知，然而，荟萃分析结果显示：耐力训练组较伸展／张力组的推理能力有所改善，太极相对于无运动的对照组在信息处理速度和注意方面得到获益，而运动组与对照组在其余26项的对比中均未发现统计学差异。对健康成人有氧运动的29项研究（其中3项研究受试者为轻度认知障碍患者）进行的荟萃分析显示，运动对轻度认知障碍患者的记忆力有所改善。一项纳入100名轻度认知障碍患者的随机对照研究结果显示，耐力训练在6个月时可以显著改善初步认知结果和ADAS-cog评分，在18个月时可观察到执行功能的改善。运动和体力活动改善认知功能和预防痴呆的潜在机制可能是间接得调控其他痴呆的危险因素，如肥胖、胰岛素抵抗、高血压、高胆固醇血症和一般心血管疾病，或者直接促进神经再生、增加脑血流量、提高BDNF浓度等。一项在55～80岁健康成年人中开展的随机对照试验结果显示有氧运动（与伸展／张力运动相比）可增加海马体积、改善记忆。随机对照研究显示的个体不一致性可能与运动相关神经可塑性的个体差异有关，另外，运动的保护性效应需要经年的积累，非短时间达成，而且喜欢运动的人群可能在其他一些方面也与非运动人群不同。总之，关于体力活动是否可以降低痴呆风险的证据尚不足够充分。 6. 社会参与 纵向研究结果发现社会活动参与可预防或延缓痴呆，但目前尚缺乏干预性研究的证据。研究报道，独居、未婚、离婚、丧偶人群的全因性痴呆风险增加。荟萃分析结果显示社会活动参与度较低和社会接触频次较低的人群痴呆发病风险增加，而在社会接触满意度较低的人群中并未观察到该现象。由于一些研究随访时间较短，限制了社会交往与痴呆风险因果关系结论的获得。与正常人相比，痴呆患者社会交往动力不足，社会活动参与存在一定困难，并可能因此产生局促不安，甚至会出现迷路丢失等。社会规范和对认知衰退者的低容忍度可能会导致痴呆患者社会孤立增加。研究报道，认知障碍早期患者在人群中感觉更加孤独。许多家庭成员可能会有意增加与痴呆患者的接触，但随着病情的加重，这种拜访和接触可能会逐渐减少，因为他们会在这种交往中感到沮丧甚至怀疑这种接触对患者是否是有利的。关于社会活动对认知影响的干预性试验非常少。一项随机对照试验证明社会活动可显著改善受试者的执行功能，而另外一项在主观记忆障碍人群中开展的以认知训练、健康促进课程、图书俱乐部作为干预措施的研究并未发现组间差异。 7. 多模式干预策略 FINGER(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability)是芬兰开展的一项用于评价多重危险因素干预措施对痴呆高危人群维持认知功能作用的大型随机对照临床试验，受试者为600多位60岁以上的老年人群，其痴呆风险依据年龄、性别、教育程度、收缩压、总胆固醇浓度和体力活动评估，干预措施包括膳食干预、体育锻炼、认知功能训练和血管危险因素管理，高强度的干预（包括专业医师人员和培训师参与的共300小时的约200场会议）持续2年余。研究结果显示，干预组较对照组有中等的认知功能改善，主要表现在执行功能和信息处理速度上，而非记忆。尽管研究显示出生活方式干预在痴呆高危人群中存在认知改善作用，但考虑到研究的高强度性，其作用产出相对较小。多模式痴呆预防干预策略需在更多不同的人群，采用不同的模式，进行进一步的验证。早期干预和长期随访是验证多模式痴呆预防干预策略有效性的重要条件。 PreDIVA（Prevention of dementia by intensive vascular care）是荷兰开展的主要评价心血管危险因素的综合干预措施对于痴呆患病率的影响的一项随机对照研究，共纳入3526位受试者（70～78岁），为期6年。干预的风险因素主要包括吸烟，膳食，体力活动，体重和血压，血糖和血脂水平每2年评估一次。若期间发现高血压、糖尿病、血脂异常，则给予药物治疗。研究结果显示干预组与对照组间痴呆发病率无统计学差异（HR0.92, 95% CI 0.71～1.19）。研究者认为该阴性结果可能源于受试人群心血管危险因素较少，削弱了干预措施对于风险因素的影响。随后的一篇社论指出，该研究中，在基线期未使用而在随访过程中加用抗高血压药物治疗的受试者在干预组中较对照组高10%以上，这部分受试者可能因此而痴呆患病率降低。这些研究成果说明靶向痴呆干预措施的重要性，及须设定更加明确的风险因素与痴呆的模型。 MAPT（multidomain intervention on cognitive function in elderly adults with memory complaints）为纳入70岁以上人群共1525名受试者的随机对照试验，探讨ω-3多不饱和脂肪酸与多种认知干预措施（体力活动，认知训练，膳食营养）的单独／联合应用对认知功能的影响，为期3年余。研究结果显示，干预组与对照组的初步认知功能评分无统计学差异。受试者中大多数人受过高等教育，生活方式健康。探索性的事后分析显示两组多模式干预组结局较对照组良好，特别是对于高心血管风险因素和脑部影像存在病变者。另外，尚有一部分多模式干预策略研究尚在开展，如HATICE Trial（Healthy Ageing Through Internet Counselling in the Elderly），结果有待进一步观察。 尽管痴呆多在老年时期被诊断，但其病理学改变可发生在数十年前。越来越多来自于流行病学、临床、影像和生物学标记物的研究证据表明，痴呆，尤其是阿尔茨海默病，可能是一种临床上无声的疾病，在终末期的特点表现为痴呆。虽然目前尚需要更多的随机对照试验进一步确定痴呆预防干预措施的成效性，以及为大型公众健康干预措施方案提供更多的依据，但公共卫生干预措施在影响疾病进程中的获益已众所周知。因此，通过对可调控风险因素（如青少年时期良好的教育，加强锻炼和体力活动，减少吸烟，治疗高血压、糖尿病、听力损害等）进行干预或许可预防或延缓痴呆发病。 参考文献：LivingstonG, Sommerlad A, Orgeta V, et al. Dementia prevention, intervention, andcare[J]. The Lancet, 2017.
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