 ▲向上滑动 在Cancer Discovery 的此项报道中，作者Gainor 及其同事在83位ALK阳性NSCLC患者的103个重复活检标本中，成功进行了到目前为止最大样本量的ALK耐药机制分析 值得一提的是，该研究中分析的ALK耐药样本来自于多种ALK抑制剂 crizotinib, Alectinib, Brigatinib, Ceritinib 同时还包括多线ALK抑制剂治疗后的耐药样本  ALK 耐药突变在二代ALK抑制剂治疗后更常见（50%）vs 一代ALK抑制剂20%  ALK抑制剂耐药后的ALK突变位点分布特征具有差异性  ALK耐药突变在二代ALK抑制剂耐药的样本中更常见  作者分析了51例Crizotinib耐药患者的55个肿瘤样品，在20%的样本中发现了ALK耐药突变，该发现较前一致，但值得注意的是，即便是较常见的gatekeeper突变L1196M的频率也相对较低7%； 与此相反的是，ALK耐药突变在二代ALK抑制剂耐药的样本中更常见，在该研究中，频率分别是 Alectinib 53%（9/17）；Ceritinib 54%（13/24）; Brigatinib 71%(5/7); ALK耐药机制具有克隆进化特征，在多线ALK抑制剂治疗后呈现出 混合突变（携带有2个以上突变）  多线ALK抑制剂治疗后的耐药机制具有克隆进化的特征: A：MGH086的治疗历程，该患者接受多线ALK抑制剂治疗,在接受brigatinib前的左腋下淋巴结标本中，WES测序发现ALKE1210K 亚克隆，Brigatinib治疗12个月后(MGH086-0)发现E1210K仍然存在并且出现新的ALKE1210K S1206C 混合突变，继续Brigatinib治疗9个月WES测序(MGH086-1)发现ALKE1210K D1203N 突变。 B:PET C：克隆进化示意图（MGH086）  在耐药样本中进行更广谱的基因特征分析（targeted NGS or FoundationOne platform): 在一个（3.7％）样本中分别鉴定了DDR2（L610F），BRAF（G15V），FGFR2（F645L）MET（T992I），NRAS（A155T）和PIK3CA（G106V）中的错义突变，其中没有重叠。 DDR2，BRAF，NRAS和FGFR2中的突变没有发生在已知的热点残基中，在癌症数据库目录（COSMICv76）NSCLC体突变目录中也缺乏相应记录; 因此，这些改变对ALK抑制剂耐药性的影响是不确定的 非ALK通路依赖性的耐药机制同样扮演着重要角色：EMT  A ：病例 MGH067治疗历程； B：H&E染色；E-cadherin and vimentin免疫组化； C：12份色瑞替尼耐药后的标本进行了E-cadherin and vimentin免疫组化染色，其中5份提示存在EMT  尚未回答的问题   Reference： Justin F. Gainor et al. Cancer Discov 2016;6:1118-1133； Huan Qiao, and Christine M. Lovly Cancer Discov 2016;6:1084-1086； |
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