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随着人均寿命的延长，癌症越来越多的出现在我们身边，从《柳叶刀》杂志公布的2016全球疾病负担研究数据来看，癌症已经成为人类生命的第二大杀手。肺癌不论是发病率还是致死率，都高踞第一名宝座，令人谈之色变闻之丧胆。在此严峻的形势下，无数科学家都竞相走上抗癌攻坚的道路。
美国年度国家发明奖由美国知识产权所有者协会设立，每年美国各行业中只有一个专利可获此荣誉。崔景荣是新药“克里唑蒂尼”的主导发明人，该药品于今年8月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，是6年来该局批准通过的第一个治疗肺癌新药，也是第一个对间变性淋巴瘤激酶进行靶向治疗的药品。通过“克里唑蒂尼”注册临床试验的靶向治疗，在晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达到50%至61%，为全球此类型肺癌患者带来了新的治疗可能。 华裔女科学家崔景荣 崔景荣1980年从西安市陕西师范大学附中考入中国科学技术大学应用化学系。她在研发肺癌新药中的重大成果，被美国多家网站关注——根据TPI（生物医药流行趋势，TPI）网站在报道该药通过美国食品药品管理局(FDA)的新闻时，花费一半篇幅介绍新药的第一发明人——崔景荣博士，并称崔景荣是Crizotinib专利的第一作者，也是最近一篇介绍Xalkori药物分子设计的论文第一作者。该新闻极为详尽介绍崔景荣这位华裔女科学家的背景，并指出“1985年、1988年在中国科学技术大学分别获得学士与硕士学位。她揣着27美元离开了学习生活8年的中科大，随后在俄亥俄州立大学获得博士学位并前往劳伦斯伯克利国家实验室从事博士后研究。崔景荣曾为辉瑞公司拉霍亚研发中心资深研究员，2011年崔景荣博士领衔的辉瑞公司治疗肺癌新药克里唑替尼团队荣膺第38届年度国家发明大奖。崔博士还以其杰出的贡献分别荣获辉瑞公司2006和2012年的全球研发成就奖，2011年的研发创新奖。 据临床观察，肺癌病人在服用Crizotinib的10-12个月后会产生耐药性。这里面的机制比较复杂，除了其他信号通路如EGFR、c-Kit和KRAS上调外，主要的耐药机制是ALK激酶域突变，常见的有L1196M（gatekeeper区域突变）、G1202R（溶剂暴露区域突变）以及S1206Y（结合位点突变）增加结合位点的位阻或改变静电作用导致Crizotinib活性下降。另外，肺癌脑转移更为致命，在每年20万各类脑转移患者中46%来自肺癌，其中ALK阳性患者居首位，其中位数生存期仅2.5个月 [3]。发生脑转移后Crizotinib将失去效果，因为它无法穿透血脑屏障（BBB）。 第二代ALK抑制剂 因此，这项研究证明在克里唑蒂尼失败患者色瑞替尼诱发高反应。色瑞替尼被批准为克里唑蒂尼后复发的或难治性NSCLC的治疗[64] (表1)。
艾乐替尼(CH5424802，alecensa)是一个强效和高度选择性的ALK酪氨酸激酶抑制剂有IC50 1.9 nM[65，66]。更重要的是，它对L1196M它是在ALK基因中常见继发性突变之一导致对克里唑蒂尼耐药有活性。在日本进行的一项多中心，单臂，开放1–2期研究(AF-001JP)，ALK抑制剂未治疗过有ALK-阳性NSCLC患者用艾乐替尼治疗[67]。在剂量递增期其中包括24例如此患者，所用在20–300 mg范围内增加。注意到无剂量-限制毒性(DLT)。因此，确定对II期推荐剂量为300 mg每天2次。II期部分纳入46例患者。这些患者的41例有PR和2例有CR。因此，ORR为94 %左右(95 % CI：82-98)。在26 % (n = 12)报道3级不良事件和包括升高的肌酐磷酸激酶和中性粒细胞减少[67]. 在另一项1–2期单臂开放研究，47例有ALK-阳性NSCLC患者有对克里唑蒂尼耐药或是用艾乐替尼治疗不能耐受[68]。在剂量递增期，剂量被递增从300至900 mg在7个不同患者的队列。在900-mg队列见到DLTs： 3级头痛在一例患者和3级中性粒细胞减少在另一例。三例患者由于不良事件退出研究：3级呼吸困难，4级CNS转移，和3级腹痛。47例患者中的44例被评估反应和发现ORR为55 %(24例PR，一例CR)。对21例有基线CNS转移患者的ORR为52 %(5例CR和另外6例有部分CNS反应)，因此，这项研究显示艾乐替尼不仅在用第一代ALK抑制剂预治疗患者有效而且还对CNS转移活性[68]。艾乐替尼现被FDA-批准为转移ALK+ NSCLC在用已进展或是对克里唑蒂尼不能耐受患者的治疗。
对于这些克唑替尼耐药的患者来说，可以继续使用新的ALK抑制剂，比如诺华的色瑞替尼(Ceritinib)、罗氏的Alectinib等，当然也包括今天的这个Brigatinib。这些新药可以克服很多的克唑替尼的耐药突变，也有很好的入脑能力，可以有效控制脑部的新发病灶。与其它药物相比，Brigatinib更为有效，且随剂量升高疗效更明显。 2018年4月29号，美国FDA加速批准了日本ARIAD公司研发的抗癌新药Brigatinib（AP26113）上市，适应症是克唑替尼耐药的ALK阳性的非小细胞肺癌患者。 Brigatinib (AP26113) Brigatinib是另一种第二-代ALK抑制剂。在临床前和首次在人体研究显示它是一种强效ALK和EGFR的双重抑制剂，包括ALK L1196M和EGFR T790M突变体[69–71]。在初始剂量发现研究中，有18例可评价的ALK+患者。这些患者中，10例有反应。15例ALK+患者有0例(n = 3)或1(n = 12)以前用ALK TKI (克里唑蒂尼)；这些中，8/12例患者(67 %)有反应，包括2例完全缓解。在4/5例ALK+有未治疗过患者或进展性CNS病变中见到放射影像学改善。有16例患者被纳入有EGFRm病史(15例NSCLC，1例SCLC)；14例患者有≥1以前EGFR TKI治疗。12例EGFRm患者有一个随访扫描，1例患者(以前厄洛替尼[erlotinib])在120 mg反应，6例患者有稳定疾病。 崔博士及其团队首先基于Crizotinib进行优化，组建了一只名叫EML4-ALK的项目团队[4]。他们设定的标准是，既要对ALK野生型和典型的L1196M突变耐药性表现高活性（IC50 < 50="" nm），又要有较好的血脑屏障穿透性（mdr1-msck实验ba/ab="" ratio=""> 2.5被认为可能P-gp底物，难以穿透BBB）。但遗憾的是，在合成的780个化合物中没有发现能同时满足下表中标准的分子，有的活性很高但无法穿透BBB可能是亲水性太高），有的可以穿透BBB但活性不佳。 他们仔细研究了这些化合物与ALK的共晶，发现大多数化合物在晶体上呈“U”型构象。于是，第二个项目应运而生：通过构象限制构筑大环类ALK抑制剂。这种策略一般有几点优势：（1）靶蛋白与分子相互作用的熵损失减少，活性增加；（2）由于引入linker，可能会与靶蛋白产生额外的相互作用，提高活性；（3）环化后极性基团可能被隐蔽以及自由旋转键数量减少从而导致透膜性增加。基于这个设想，首先合成了化合物10，体外实验证实了其对野生型和突变型ALK都有很好的抑制活性。但醚键的引入使整个分子脂溶性过大，另外考虑到大环中醚键不易合成，很容易想到用酰胺键替代，这样产生了化合物11。脂溶性显著降低到可接受范围（logD = 2.2），活性得到保持，肝微粒稳定性也不错，但透过血脑屏障的能力较差（MDR BA/AB = 4.2）。通过合成大量类似化合物，发现甲基的手性和吡唑C3位取代对活性及选择性影响巨大，最终导致Lorlatinib的诞生。考虑到Trk和ALK在ATP-binding site上有一定的同源性，且TrkB对神经元发育有重要作用，因此抑制TrkB可能带来神经毒性。共晶结构惊喜的发现，Lorlatinib可以与ALK-WT和ALK-L1196M很好的结合，但其吡唑氰基会与TrkB上Tyr635产生位阻效应，从而导致对TrkB的高选择性（ALK-WT/TrkB = 38倍，ALK-L1196M/TrkB = 17倍）。另外，Lorlatinib在脑中的暴露量也很理想，大约相对于血浆暴露量的23%-33%，而Crizotinib不到3%。
2013年崔景荣博士离开辉瑞，创立了TP Therapeutics生物技术公司，目标是第四代ALK抑制剂TPX-0005（现已进入1/2期临床试验）是一种广谱的ALK、ROS1和TRK抑制剂，有效针对多种获得性突变，包括ALK G1202R、ROS1 G2032R和TRKA G595R突变等。
2017年6月28日，TP Therapeutics公司宣布FDA已经向其在研临床新药化合物TPX-0005颁发了孤儿药资格，用于治疗携带ALK、ROS1或NTRK致癌基因重排的：NSCLC患者。TPX-0005目前正处于1/2期、开放标签、多中心临床研究试验阶段，在ALK、ROS1或NTRK1-3重排突变晚期实体瘤患者群体中评估安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。
TPX-0005拥有一种紧凑的三维大环分子结构，分子量为355.37，比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小。众所周知，ALK抑制剂耐药性机制总体来说有以下几种：ALK激酶域继发性耐药突变、ALK融合基因拷贝数扩增、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。TPX-0005的紧凑的小分子结构使它在ATP内部与中心结合位点有效结合，并且避免ATP结合位点之外的突变造成的空间位阻，即避免临床耐药突变的干扰。另外，TPX-0005的分子比现有的所有ALK和ROS1抑制剂分子量更小，很可能具备不弱于Lorlatinib的强大穿透血脑屏障能力。 从TP Therapeutics公司公布的数据来看，TPX-0005不仅对多种无突变的激酶有选择性抑制作用，还可强效抑制WTALK (IC50 1.01nM) 和突变ALKs，包括ALK G1202R (IC50 1.26nM) 和ALK L1196M (IC50 1.08nM)。TPX-0005也已经证实对ROS1激酶(ROS1 WT 0.07nM和ROS1 G2032R 0.456nM)和TRK家族有更强的抑制作用(TRKA 0.826nM，TRKB 0.052nM和TRKC 0.096nM)。此外TPX-0005还对NIH3T3 LMNA-TRKA G595R细胞中的LMNA-TRKA G595R (IC50 < 1nm)的磷酸化作用和src="" substrate="" paxillin="" (ic50="">
图片出自：TPX-0005 posters on ROS1 presented at AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics 据TP Therapeutics公司在2016年AACR年会报告称，TPX-0005不仅是一种广谱的ALK突变抑制剂，还可通过抑制SRC克服原发耐药及转移性特征，并且特别具有解决临床上ALK耐药机制的潜力，包括继发性耐药突变、旁路和下游通路的激活、上皮间充质转化等。该药将为临床治疗提供新的机会，抑制ALK、ROS1或TRK家族在实体恶性肿瘤中的异常信号传导，克服难治性患者的多重耐药性机制。 总结： ALK抑制剂耐药后的发展历程
参考资料 1：http://www.sohu.com/a/222499651_464396 2：http://med.sina.com/article_detail_103_2_39850.html 3：Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat. Rev. Cancer, 2010, 10, 760-774,DOI: 10.1038/nrc2947 4：Brain metastases as preventive and therapeutic targets. Nat. Rev. Cancer, 2011, 11, 352-363，DOI: 10.1038/nrc3053 5：Discovery of (10R)-7-Amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H-8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h][2,5,11]-benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile (PF-06463922), a Macrocyclic Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) and c-ros Oncogene 1 (ROS1) with Preclinical Brain Exposure and Broad-Spectrum Potency against ALK-Resistant Mutations. J. Med. Chem., 2014, 57, 4720-4744，DOI: 10.1021/jm500261q 6：https://mp.weixin.qq.com/s/BudLQGtcpTO4QUJHBubCjQ 7：http://news.ustc.edu.cn/xwbl/201211/t20121123_144641.html 8：https://baike.baidu.com/ 9：J. Med. Chem. 2016, 59, 4948−4964 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00306 10：其他资料 我有一个技术交流群，有兴趣的群友可加我微信，参与技术交流讨论， 一起交流，讨论，学习，进步 |
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艾乐替尼[Alectinib]
