【原】劳拉替尼、entrectinib、TPX-0005

ROS1基因融合突变首先是2007年在非小细胞肺癌中被报道，近年来由于其明确的肺癌驱动力，ROS1融合成为NCCN指南中初治晚期肺腺癌患者与EGFR和ALK齐名必测的基因之一。

2016年3月，FDA批准克唑替尼用于治疗ROS1突变的非小细胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三个靶点。克唑替尼治疗ROS1的非小细胞肺癌患者，客观缓解率为72%，中位无进展生存期PFS是19.2个月。但是患者使用克唑替尼一段时间，总是不可避免地耐药。‍‍‍‍‍耐药原因目前也有相关研究：ROS1本身激酶结构域突变，拷贝数扩增，可能激活了其他的信号通路，如c-KIT或KRAS基因突变以及未知的耐药原因。耐药以后该怎么办呢？

振奋人心的消息是2018WCLC相继报道了劳拉替尼、entrectinib和TPX-0005在ROS1阳性NSCLC患者的临床研究，今天小编分别介绍克唑替尼、劳拉替尼、entrectinib和TPX-0005，希望能给我们广大医患朋友提供新的思考。‍‍‍‍‍

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克唑替尼

针对ROS1的融合，目前获批的用药是克唑替尼，在一项I期扩展试验中，克唑替尼（250mg次/天）治疗ROS1融合的肺癌患者，有效率ORR可达72%，50例患者中有33例达到部分缓解。疗效持续中位时间为17.6个月，中位PFS为19.2个月。

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劳拉替尼 

Lorlatinib（劳拉替尼）是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子ALK和ROS1抑制剂。劳拉替尼的Ⅰ期研究的ROS1+亚组分析已经证实，劳拉替尼对经克唑替尼治疗的ROS1+NSCLC患者具有临床疗效，因此开展了Ⅱ期研究，以进一步探究劳拉替尼对脑转移的ROS+NSCLC患者的临床疗效。Ⅱ期研究入组了ALK+和ROS1+的NSCLC患者，今天我们主要介绍ROS1+患者的亚组分析。入选的ROS1+患者中，包括未做过全身治疗的患者、克唑替尼治疗或化疗过的患者、脑转移的患者和无脑转移的患者。

患者人群的基线特征

在入选的ROS1+患者中，13例患者没有做过克唑替尼的治疗，34例患者接受过克唑替尼的治疗。患者主要为白种人和亚洲人，未经克唑替尼治疗的患者中有46.2%的患者存在脑转移，经克唑替尼治疗的患者中有55.9%的患者存在脑转移。

试验结果

在未经克唑替尼治疗的ROS1+患者中，ORR为61.5%，中位PFS为21个月，1例患者CR，7例患者PR。

在未经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，ORR为66.7%，3例患者CR，1例患者PR。

在经克唑替尼治疗的ROS1+患者中，ORR为26.5%，低于未经克唑替尼治疗的患者组（ORR:61.5%），中位PFS为8.5个月低于未经克唑替尼治疗的患者组（PFS:21个月），2例患者CR，7例患者PR。

令人惊讶的是，在经克唑替尼治疗的脑转移ROS1+患者中，ORR为52.6%，8例患者CR，2例患者PR。

众所周知，劳拉替尼也具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强。试验结果惊喜地发现，无论是否接受过克唑替尼的治疗，劳拉替尼对存在脑转移的ROS1+NSCLC患者均具有临床疗效！

安全性

常见的不良反应为，血胆脂醇过多、高三酸甘油脂血症、水肿、外周神经病变、体重增加、头晕等，证实劳拉替尼的疗效安全可耐受，相关不良反应可通过对症治疗缓解。

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Entrectinib 

Entrectinib是一种新型、可口服的、具有中枢神经系统活性的酪氨酸激酶抑制剂，靶向治疗携带NTRK1/2/3（编码TRKA/TRKB/TRKC）、ROS1和ALK基因融合突变的实体肿瘤。Entrectinib可通过血脑屏障，并且没有不良的脱靶活性。

在2018WCLC大会在，Robert C. Doebele教授通过汇总分析下面3个试验，介绍了Entrectinib在ROS1+NSCLC患者应用的疗效和安全性。

患者人群的基线特征

试验入选53例患者，患者平均年龄为53岁，ECOG评分绝大部分为0-2，绝大部分为亚洲人和白种人，76.1%的患者病理类型为肺腺癌，13.2%的患者未做过全身治疗，39.7%的患者做过1-2线的全身治疗，47.1%的患者接受过≥3线治疗的患者，43.4%的患者存在脑转移。

试验结果

3个试验总计入组53例患者,ORR为77.4%，3例患者CR，38例患者PR。在脑转移的亚组中，ORR为73.9%；无脑转移的亚组中，ORR为80.0%。

总体中位DOR24.6个月，脑转移亚组中，中位DOR为12.6个月；在无脑转移亚组中，中位DOR为24.6个月。

总体中位PFS为19.0个月，脑转移亚组中，中位PFS为13.6个月；在无脑转移亚组中，中位PFS为26.3个月。

中位OS尚未达到

安全性

虽然有3.9%的患者因不良反应而终止试验，但常见的不良反应为1-2级，是可逆的、可耐受的。常见的不良反应有，味觉障碍、疲乏、头晕、便秘、恶心、腹泻、体重增加、知觉异常、血肌酐上升、肌痛、水肿、呕吐、贫血、关节痛、天冬氨酸转氨酶上升等。

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TPX-0005 

ROS1+NSCLC患者在接受克唑替尼治疗后，部分患者会出现ROS1突变导致的耐药和非ROS1突变导致的耐药。在ROS1突变耐药机制中，G2032R为最常见的耐药性突变位点。下面我们要介绍的TPX-0005是针对ALK、ROS1和TRK家族的有效口服型生物可利用小分子激酶抑制剂，可以抑制TKI耐药突变，特别是克唑替尼耐药后的G2032R突变。因此开展了TPX-0005 治疗ROS1+NSCLC的Ⅰ期研究。

试验设计

试验入组患者不限制治疗线数，可以接受无症状的中枢系统转移患者和未做处理的中枢系统转移患者。主要研究终点为确定最大耐受剂量并为Ⅱ期研究准备。

患者人群的基线特征

试验入选30例患者，其中16例患者存在脑转移。脑转移的患者中，5例患者未接受过TKI药物治疗，11例患者接受过TKI药物治疗。总体患者人群中，10例患者未接受过TKI药物治疗，14例患者接受过1线TKI药物的治疗 ，6例患者接受过≥2线TKI药物的治疗。

试验结果

未接受过TKI药物治疗的患者ORR为80%，其中脑转移患者的ORR为100%！

接受过TKI药物治疗的患者ORR为18%，其中脑转移患者的ORR为25%。

安全性

2例接受160mg，1天 2次治疗的患者和1例接受240mg1天1次治疗的患者存在2/3级头晕，1例接受160mg，1天2次治疗的患者出现3级呼吸困难的不良反应。最常见的不良反应为，头晕、味觉障碍、知觉异常、便秘、疲乏、贫血、恶心。

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总结

克唑替尼耐药后推荐的治疗措施还是先进行活检穿刺，明确基因突变，再选择相应的靶向治疗或者化疗。下面是克唑替尼耐药治疗图谱，希望能给我们广大患有提供治疗的方向。