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遗传密码双螺旋能量起源质子泵 来自古哥古点 00:00 12:36 在二十世纪人类科技取得的重大进展中，生物科技无疑是其中最光彩夺目的一个研究分支。在这短短100年的时间中，尤其是在后50年中，人类对于自身和其他生物体底层奥秘的探寻之路似乎突然打开了一道通向光明的大门，从而一下子进入到了一个广阔的空间。这种感觉简直就和当年麦哲伦绕过南美洲最南端，进入“大南海”时别无二致。在当年，人们渴望打开的生物学大门上悬挂着两把大锁：信息之源和能量之源，只有找到两把正确的钥匙才能继续向前。而随后寻获这两把钥匙的过程真是无比精彩。今天我们就为大家讲述生物学上这两次重大突破：双螺旋和质子泵。敬请收听。
遗传密码双螺旋
1865年，孟德尔（Gregor Mendel)用种子形状和花的颜色等遗传性状各不相同的豌豆品种进行了杂交实验，发现了生物的各种生物特性都可以被拆分开并向下遗传的规律，正式创立了遗传学。当时他的结论认为有机体的各种性状包含在一个个“颗粒”中，每个“颗粒”决定生物的一种属性，“颗粒”可以向下一代传递，叫做基因。1900年后二十年间，随着显微技术的进步，摩尔根（ThomasH.Morgan）与助手发现了细胞分裂规律和染色体，确认基因就存在于染色体当中。当细胞分裂时，染色体分布到两个子细胞之中，每个子细胞都获得它自己的一组染色体从而得到父代基因。此外，他们还发现了基因突变现象。
这些实验进展大大推动了人们对于生命的认识，然而其中最重要的基因的物理性质却仍然显得神秘莫测。没有人知道基因是由什么组成的，其性状是怎样作用于携带它的有机体的，也没有人知道在细胞分裂中，基因是如何实现自我复制的。很显然，研究这些问题要牵扯到生物机理更底层的物理和化学现象，所以此后许多优秀的物理学家和化学家陆续进入基因研究领域。1935年，丹麦大物理学家波尔（NielsBohr)的学生29岁的德尔布吕克发表了题为“论基因突变和基因结构的性质”重要理论论文，不过并没有被广泛流传。十年后，薛定谔继承了其中的主要观点，撰写了他的名著《生命是什么？》。在书中薛定谔明确提出基因是一种编码，并且用莫尔斯码作为示意。这为后面的遗传学研究提供了重要的理论指引。
在实验方面，德尔布吕克、卢里亚以及圣路易华盛顿大学的赫尔希结合创立了噬菌体小组，希望通过研究噬菌体解开遗传密码之谜。选择噬菌体，是因为它们在感染宿主细菌后的半小时内会产生上百个子代，提供了良好的基因复制样本。噬菌体小组在后来的研究中虽然做出了不少重要贡献，但最终确定基因的物理性质的却是来自完全不同的研究领域的成果，这就是生物分子学。
在二十世纪初，人们已经认识到细胞核中含有核酸，并且明确了两类不同的核酸。一类为核糖核酸（RNA），另一类为脱氧核糖核酸（DNA）。这两类核酸的化学组分几乎是相同的。但是DNA的糖为脱氧核糖，比RNA的核糖少一个羟基。研究者后来注意到DNA几乎全部出现在染色体上，而RNA则在细胞核外，由于已知基因位于染色体之上，所以可以猜测DNA在遗传信息传递过程中应该有作用。由于染色体中蛋白质比DNA更多，除了DNA还有别的物质，所以此时的大多数专家认为基因是由蛋白质组成的，而DNA只在遗传过程中发挥某些辅助作用。
1944年，纽约洛克菲勒研究所的艾弗里和同事们进行了一项实验，他们把一些细菌诱发畸变，然后把正常细菌作为供体，将其DNA抽取出来，注入到畸变的受体细菌当中。结果发现受体细菌的性状基本改变为供体细菌的类型。这直接证明DNA肯定携带了遺传物质，因为实验中正常的供体细菌基因只能是通过DNA分子进入受体细菌，并在受体细菌中取代了它变异的同源基因。不过，当时多数生物化学家和遗传学家认为艾弗里的对照实验装置不算十分严格。所以他的这个发现虽然广为流传，但是并没有产生实质影响。1952年，上述提到的噬菌体研究小组，赫尔希和他的年轻助手蔡斯终于证实，噬茵体颗粒感染寄主细菌时，只有DNA进入细菌，其他蛋白质都留在细菌外边，对于后来发生在细菌体内的噬菌体再生进程不会发生任何作用。至此才算是正式证明遗传物质就在DNA当中。
与此同时，还有个重大发现，以前人们认为DNA这条长链上的四种核苷酸是简单重复排列的，其碱基就是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶。但是1952年，哥伦比亚大学的查戈夫对DNA进行了一系列严格的分析后发现，DNA并不是由单调的四种核苷酸重复排列，而是会出现各种各样的排列组合。这就意味着DNA核苷酸的排序可以构成编码。从此，有关遗传机制问题的研究重点便全部集中于DNA研究，下一个研究目标就是要搞清楚DNA是如何进行复制的。
1951年，加州理工学院的鲍林发现了蛋白质的基本结构。蛋白质也是一条长链分子，由二十种不同的氨基酸通过肽键彼此联结而成。他利用理论推测一种α螺旋结构在决定蛋白质分子的性状中发挥着主导作用，并且后来通过实验证实了这一预测。该结果虽然不直接和DNA研究相关，但是其研究方法对DNA研究起到了关键的提示作用。
这个时期，当时刚刚拿到博士学位的沃森正在哥本哈根进行噬菌体研究。为了学习分子三维结构的实验测定技术，沃森到剑桥肯德鲁小组工作，期间沃森遇到了重要的伙伴克里克。克里克当时也已经想到，DNA的三维结构对于了解基因的性质是关键性的。此后两人合作，终于在1953年春天终于发现DNA分子是一个包括两条相互缠绕的多核苷酸链的双螺旋。DNA双螺旋是自身互补的，其中一条链的腺嘌呤核苷酸对应另一条链的胸腺嘧啶核苷酸，同样，鸟嘌呤核苷酸对应胞嘧啶核苷酸。这两组相互对应的核苷酸都是由氢键维系着。双螺旋中全部核苷酸都是如此。至此，遗传密码的钥匙已经基本握在了科学家手中。等到1961年8月，在莫斯科国际生物化学代表大会上，尼伦伯格宣布了他鉴定出第一个密码子后不久，基因奥秘的大门终于被人类完全打开。
能量起源质子泵
DNA遗传原理的破解极大地推动了生物学的研究水平和知名度，以至于今天DNA的名头无人不知。然而还原到物理角度来看，物理世界是由物质、能量、信息三者构成的，DNA仅仅回答了信息生物学关心的信息之源，但是对于可能更重要的能量生物学关心的能量之源却没有给出解答。这也就是我们前面提到的第二把锁。而这把锁解开的过程的精彩程度和曲折复杂甚至更胜前者。只不过大多数人不知晓而已。
能量生物学的中心问题就是细胞能量代谢的化学本质，或者说有氧呼吸作用的全部化学过程。既然是研究能量从外界摄入到身体使用的全部化学过程，所以最直接的研究思路就是从两端向中间靠拢。一端是能量如何从外界物质吸收到身体内，另一端是吸收进来的能量如何用被身体使用掉。简单说就是要分别搞清楚，能量从哪里来到哪里去。这两端的研究进展都很迅速，到了二十世纪五十年代，两端的过程几乎可以对接在一起了。
先看看“能量进来”这一端：有氧呼吸本质是一种氧化-还原反应，氧化剂是氧气（O2），还原剂可以简单认为是葡萄糖（C6H12O6），反应发生的场所是细胞中的线粒体。线粒体内膜上布满了许多细胞色素酶蛋白质综合体，这些如同是反应工厂的车间。在车间里电子被从一个个从糖类上剥离，随着中间产物分子传递给氧，得到电子的氧再结合糖中的氢原子生成水。而这个过程中将不停释放化学势能，也就是糖中的热量。
再说说“能量出去”这一端：人们已经知道生物体当中的能量载体是三磷酸腺苷分子ATP和对应的低能量状态分子ADP，简单来说ATP就是充满电的电池，ADP就是用完的电池，所有的生物活动都是消耗ATP，产生ADP（这个转换化学过程就是去掉一个磷酸基团）。那么ADP在哪里充电呢？就是在一个能不断制造ATP的场所，称为ATPase。和细胞色素酶蛋白质一样，ATPase也是镶嵌在线粒体内膜上的蛋白质综合体，不过二者是不同的综合体，位置上也没有邻近关系。在ATPase微型催化工厂不断吸收ADP，释放出ATP，从而完成充电过程。当然在某些情况下，这些工厂也能反向工作，即消耗ATP制造ADP。
那么现在的整个的能量过程似乎大体清楚了：细胞线粒体上有两种工厂：细胞色素酶燃烧葡萄糖，产生能量；而能量会在ATPase工厂给生物电池ADP充电变成满格电的ATP，供生物体使用。那么剩下的就只要回答一个问题了：细胞色素酶产生的能量如何被运送到ATPase，因为我们刚才强调了，他们并不挨着。
最容易想到的解决方案就是有某种分子可以携带能量在色素酶和ATPase之间往返。因此这之后，所有的研究者都开始了寻找这种分子的竞赛，我们称为X分子。找到一个设想中的分子看起来不会太困难，因此当时所有的人都很乐观。可是没想到，这一找就是20年，不但没有找到合适的分子，反而随着研究的深入，问题越来越多。
首先人们发现细胞膜内的ATP总是处于很高比例，而ADP的比例却很小。按理说，ATP是充满电的电池，而充电需要依赖外面的电源，也就是葡萄糖。因此葡萄糖消耗快的时候，就是电源足的时候，ATP比例自然会很多；但是电源弱的时候，ATP应该下降才对，可是ATP总是保持非常高的水平，这很难解释。
其次从葡萄糖消耗到ATP产出虽然有一个复杂过程，但是可以写出一个综合意义上的反应方程式。但是这个方程的奇怪之处是居然无法配平。配平的意思就是质量守恒。举个例子，你做西红柿炒鸡蛋，放进6两西红柿和4两鸡蛋，出来的应该是一斤菜肴。而上述的这个能量变化过程，通过实验测定葡萄糖的消耗居然和得到的ATP之间是个变化比例。一分子葡萄糖产出的ATP有时多，有时少，大致处于28-38之间。这就好比，刚才的西红柿炒鸡蛋，有时候炒出来是7两，有时候炒出来是9两，这不是活见鬼了。
除此之外，还有解耦物质等问题。总之，那个时候不停的提出假说，不停地被实验否定，研究领域完全是一片混乱。而此时，一个富二代兼艺术青年彼得·米切尔闯进了这个世界。米切尔能言善辩，脾气粗暴，披着一头贝多芬式长发，弹得一手好钢琴，聋掉一只耳朵，说话嗓门大，总之一般人很难喜欢他。米切尔并不精通分子化学，他本来是研究物质通过细菌的细胞膜如何进行传输问题的生理学者，然而就是他从这个专业方向上得到的思路让他从一个谁也想不到的方向：经典细胞生理学，最后解决了能量难题。这就好比，一群专家们正拿着放大镜拼命盯着一幅画的细节想搞清楚画中的内容是什么，突然来了一个不懂行的，没去凑热闹，直接退到远处看了一眼就猜出这幅画是怎么回事。
1961年，米切尔在爱丁堡发表论文，提出了自己的观点。论文里充满了自己生造的词汇和大量无证据的猜测。他甚至说出了柯南经常说的名言“排除了其他所有可能的答案，那么剩下的可能性，不管看起来有多么不可能，都是正确的答案。你们找了这么久的X分子都找不到，那就说明它根本不存在。”米切尔直接提出，细胞膜就是一个水坝，氢离子就是水。生物利用细胞膜的阻挡在细胞膜外保持高浓度的氢离子，在细胞膜内维持低浓度的氢离子。这种浓度差会产生势能，这就如同让细胞膜外成了上游的水库，具有了发电的势能。ATPase就像水坝上的发电通道，氢离子在势能作用下通过ATPase管道流入下游细胞膜内，并同时发电把ADP变成ATP；而细胞色素酶就像坝上的水泵，可以不断把下游细胞膜内的氢离子重新泵回到高浓度区。
这个解释似乎非常简单，没有任何复杂的分子化学过程，但是却把上面所有的问题都解决了。比如水库上游进水的多少，跟当前发电量没有关系，只要水库现在有水就能发电，这就解释了为什么不管葡萄糖消耗的快与慢，ATP始终保持高比例的问题；而一个时刻发电量的多少也不取决于水库的来水又带来多少新势能，只取决于现在电网用电量的多少，这就解释了配平问题，生物体用电量有时多有时少，所以消耗同样的葡萄糖后需要发出的电并不总是固定的。等等，几乎所有的问题全都被这么一个简单的答案完美的解释了。这个理论就是著名的米切尔的自造新概念：化学渗透。
由于米切尔的轻狂形象，加上他的论文起初完全是猜测臆想，所以开始时，所有的该领域的专家都没有人看中他的理论。米切尔成了英国科学界的笑料，1963年他被劝退离开爱丁堡大学。但是这个富二代就是不服输，在1965年自费成立研究所为自己的理论进行实验验证，要和整个能量生物学界斗到底。他甚至搞了一个招安表：列出了这个领域所有的大牛，等着记录他们何时归降到自己的阵营。后来的事实真的很惊人，许多质疑他并且声称要用自己的实验击碎米切尔理论的研究者，在实验和真理面前最后心悦诚服。这些重量级的科学家的名字逐渐填满了米切尔的表格。
1978年，米切尔一人独得当年的诺贝尔化学奖。从1961年到1978年，17年时间他就从“门外汉”的状态登上了荣誉巅峰，很多人为此大吐口水。而米切尔在领奖致辞中这样回敬他们：“马克斯.普朗克曾经说过，一个新的科学理论建立不是靠那些权威者的信服，而是靠那些权威者的死去。这很悲凉但是却很现实，而我最大的成就是证明了普朗克也有说错的时候。”
其实，我觉得米切尔说的也并不全对。他最大的成就以及前面沃森和克里克的最大成就并不是证明科学界的权威者也会接受新理论，而是证明了我们的科学家值得尊敬，人类的未来值得放心。
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